Function
Abortive Treatments
抗炎症薬（NSAIDs and Acetaminophen）
NSAIDは主要な選択で最も証拠の強さを持つ。 イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、アセチルサリチル酸（ASA）、およびジクロフェナクカリウムはすべて、有効性に関する二重盲検ランダム化比較試験の証拠があり、系統的レビューで解析が行われている。 NSAIDsには、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、トルフェナム酸、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、ケトロラックが含まれます。
アセトアミノフェンおよびアセトアミノフェン／アスピリン／カフェインの組み合わせも、急性片頭痛に有効であるという一貫したエビデンスを示している。
作用機序
NSAIDsはプロスタグランジンの合成を阻害する。 NSAIDsは、シクロオキシゲナーゼ（COX）1および2を可逆的に阻害する。 プロスタグランジンE2合成を阻害するNSAIDsは、急性片頭痛発作の治療に有効である。 アスピリンは不可逆的なCOX Iおよび2阻害剤として作用する。
完全には解明されていないが、現在考えられているのは、アセトアミノフェンがセロトニン作動性下降抑制経路に対する正の効果など、中枢プロセスに影響を与えるということである。 また、オピオイド作動系、エイコサノイド系、一酸化窒素含有経路にも影響を与える可能性がある。
投与方法
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Aspirin: 標準用量325mg、500mg、400mgの発泡性PO錠；治療用量は1000mgまで
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Naproxen.POの3種類。 イブプロフェン：標準用量220mg、275mg、500mg、550mgのPO錠、治療用量は1日550～1100mgを分割投与イブプロフェン：標準用量200mg、400mg、600mg、800mgのPO錠、治療用量200～800mg
トルフェナム酸：標準用量220mg、270mg、500mg、500mg、500mgを分割投与
イプチン：標準用量200mg、700mg、600mg、800mg、治療用量500～800mgを分割投与Diclofenac: 標準用量50mgのPO錠、治療用量50～100mgPiroxicam: 標準用量10mg、20mgのPOカプセル；治療用量は40mgKetorolac: 非経口投与の標準用量は30～60mgで、治療用量は30～60mg副作用
NSAIDsの最も一般的な副作用は消化器症状で、消化不良、腹部の灼熱や不快感、下痢などが含まれます。 その他、あまり一般的ではありませんが、易打撲傷、そう痒症、発疹、喘息患者の過敏反応、胃炎、食道炎、GI出血、腎不全、肝障害、心血管イベントなどがあります。
アレルギー反応以外に、適切な量を服用すればアセトアミノフェンで深刻な副作用は観察されていません。
禁忌
NSAIDの過敏性反応に加えて、もう一つの合意された絶対禁忌は、冠動脈バイパスグラフト手術の術前期間の人たちである。
Triptans
7種類のTriptanがFDAから承認されており、片頭痛の急性期治療に販売されている。 スマトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンである。 トリプタンはNSAIDsよりもかなり高価である。 5250>
作用機序
トリプタンはセロトニン受容体作動薬であり、5-HT1Bおよび5-HT1D受容体に高い親和性を示し、5-HT1F受容体への親和性は一定ではない。 作用機序としては、血管の平滑筋細胞上のシナプス後5-HT1B受容体および三叉神経終末と後角ニューロン上のシナプス前5-HT1D受容体との結合が提案されている。
用法
Sumatriptan: 標準的な用量の100、50、25mgのPO錠；非経口投与も可能（ただし、血管攣縮を引き起こす可能性があるため、静脈内投与は禁忌）
Eletriptan: 腎不全、不整脈、心不全のある患者には禁忌
Naratriptan: PO tablet with standard dosage of 40 and 20 mg; contraindicate in patients with renal failure, arrhythmias, and heart failure
Naratriptan: 標準用量2.5mg、1mgのPO錠。サルファ基を有する
Zolmitriptan: 標準用量は5mgと2.5mgのPO錠。ウエハースと点鼻薬もあり、ウエハースはフェニルアラニンを含む
Rizatriptan: PO錠。 標準的な用量の10mgと5mgのPO錠；ウエハースとしても入手可能；ウエハースはフェニルアラニンを含む
Frovatriptan: PO錠。 標準用量2.5mgのPO錠
Almotriptan: 標準用量12.5mgおよび6.25mgのPO錠、サルファ系を有する
副作用
トリプタンの主な副作用は、胸、喉または顎の圧迫感または締付け感、手足の重さ、筋肉痛、疲労感などである。
トリプタンは血圧上昇と関連があるため、臨床医はコントロールされていない高血圧、虚血性心症候群、脳血管症候群、または末梢血管の状態の患者への投与を避ける必要があります。 また、投与後24時間以内、他のトリプタン製剤、エルゴット系薬剤の服用も避けるべきです。 片頭痛や脳底型片頭痛、肝障害のある患者にもトリプタンは禁忌です。
制吐剤
片頭痛に吐き気・嘔吐を伴う場合、制吐剤は治療の優れた選択肢となります。 制吐剤はNSAIDsやトリプタンと併用されることが多いが、単独で使用することも可能である。 一般的に使用される制吐剤は、メトクロプラミドとプロクロルペラジンの2種類です。 メトクロプラミドは片頭痛に対する有効性を示すエビデンスが最も多く、プロクロルペラジンよりも錐体外路性の副作用が少ないが、どちらも初期の選択肢としては良いものである。 5250>
作用機序
メトクロプラミドは、低用量ではD2受容体に、高用量では5HT-3に拮抗するベンズアミド系化合物である。
プロクロペラジンとクロルプロマジンはドパミン拮抗薬（D2受容体）であり、制吐効果や片頭痛緩和効果をもたらす。
投与方法
メトクロプラミド：POとペレナル製剤があり、治療量は10 – 20 mg
プロクロペラジン：POと非経口投与があり、治療量は10 – 20 mgである。 PO、非経口および直腸用製剤があり、治療量は10mg（POおよび非経口）および25mg（直腸）
Chlorpromazine: PO、非経口および直腸用製剤があり、治療量は10～20mg
。 クロルプロマジン：POおよび非経口製剤があり、治療量は0.1mg/kgから25mgまで
副作用
片頭痛に用いられるほとんどの制吐薬には、QT間隔延長およびTorsades de Pointesのリスクがある。 メトクロプラミド、プロクロルペラジン、クロルプロマジンはジストニア、遅発性ジスキネジア、アカシジア（総称して錐体外路症状）を引き起こす可能性がある。 ジフェンヒドラミンとの併用により、これらの症状を防ぐことができます。 その他の副作用はまれで、頭痛やアナフィラキシーなどのアレルギー反応などがあります。
禁忌
ドパミン拮抗薬を考慮すると、禁忌には既知の過敏反応や既知の錐体外路症状反応があります。
エルゴタミン薬
トリプタン薬の方が有効であるという研究結果から、主にエルゴタミンに取って代わったと言われています。 ジヒドロエルゴタミンはある程度の有効性を示しているが、エルゴタミンの有効性は不明である。 ある系統的レビューでは、ジヒドロエルゴタミンはトリプタン系薬剤ほど有効ではないが、制吐剤と併用した場合、ケトロラク、アヘン剤、バルプロ酸と同程度に有効であることが明らかにされた。 ジヒドロエルゴタミンは、患者がトリプタン系薬剤を含む他の薬剤に反応しない場合に有用な選択肢となる可能性がある。
作用機序
エルゴタミンはトリプタンと同様に、強力な5-HT 1b/1d受容体アゴニストである。 それらは、5-HT1B受容体で痛みを生じるとされる頭蓋内脳外血管を収縮させ、末梢および中枢の5-HT1D受容体で三叉神経伝達を阻害することに関与する。 また、他のセロトニン受容体、アドレナリン受容体、ドーパミン受容体とも相互作用する。 末梢血管および頭蓋血管の収縮を引き起こす。
投与方法
ジヒドロエルゴタミンを投与する。 0.5～1mgの非経口投与；経鼻剤あり（4mg）
副作用
主な副作用は、吐き気、嘔吐などである。 制吐剤との併用が望ましい。 錯乱も観察される副作用です（中枢性5-HT1Aアゴニズム）。
禁忌
トリプタンと同様に、心血管疾患のある方はエルゴタミンの使用を控えるべきです。 5250>
予防的治療
β遮断薬
Propranolol, timolol, bisoprolol, metoprolol, atenolol, nadololは片頭痛予防研究で良い結果を示している。 交感神経刺激活性を内在するβ遮断薬（アセブトロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロールなど）は片頭痛予防に有効ではない。
投与
プロプラノロール。 即効性製剤と長時間作用性製剤のPOがあり、即効性製剤は80～240mg/日を6～8時間ごとに分割投与、長時間作用性製剤は80～240mg/日
Timolol: 即効性製剤と長時間作用性製剤がある。 チモロール：1日20～30mgのPO製剤
Bisoprolol: メトプロノール：1日2.5～10mgのPO製剤
メトプロノール：1日1mgのPO製剤。 メトプロノール：1日50～200mgを1日2回に分けて経口投与する。 50～200mg/日のPO製剤
Nadolol: ナドロール：1日40～240mgのPO製剤
Mechanism of Action
片頭痛予防におけるβ遮断薬の作用機序は完全に解明されていない。 考え方は、β1を介した作用がノルアドレナリン放出とチロシン水酸化酵素活性を抑制し、予防的な作用を説明することができる。 その他の可能性としては、セロトニン作動性遮断、視床活動抑制、亜酸化窒素遮断などがある。
副作用
よくある副作用としては、眠気、疲労、めまい、脱力感がある。 その他の副作用としては、体重増加、症候性低血圧、悪心・嘔吐、下痢、四肢の冷感、皮膚・口・目の乾燥、徐脈、気管支痙攣、呼吸困難、脱毛、視覚障害、不眠、性機能障害、代謝異常があります。
禁忌
喘息や慢性閉塞性肺疾患は、β遮断薬が気管支痙攣を引き起こす可能性があるため、古典的な禁忌とされてきた。 コカイン中毒も冠血管攣縮の危険性があるため禁忌である。 この禁忌については議論がある。
抗てんかん薬
いくつかの抗てんかん薬（AED）が片頭痛予防に有効であることが研究されているが、トピラマートとバルプロエートが最もエビデンスに富んでいるといえる。 バルプロ酸：25～200mg/dayのPO製剤
バルプロ酸：25～200mg/dayのPO製剤。 バルプロ酸：徐放性（1日1回）と遅放性（1日2回に分けて服用）のPO製剤があり、用量は500～1500mg/日
作用機序
β遮断薬と同様に、抗てんかん薬の片頭痛予防効果は不明である。 topiramateの場合、電位依存性ナトリウムチャネル、カルシウムチャネルなど複数のチャネルを遮断する。 また、グルタミン酸を介した興奮性神経伝達の抑制、GABA-Aを介した抑制の促進、炭酸脱水酵素活性の阻害、三叉神経細胞からのCGRP分泌の抑制などの作用が示されています。 バルプロエートについては、トピラマートと同様に、複数のメカニズムが片頭痛予防に寄与していると考えられる。 5250>
副作用
トピラマートの一般的な副作用には、吐き気/嘔吐、下痢、傾眠、めまい、体重減少、知覚異常、疲労、鼻咽頭炎、体重減少が含まれます。 その他の副作用としては、頻呼吸、動悸、出血、気分の変化、排尿困難、血尿、頻尿の増加などがあります。
バルプロ酸の主な副作用は、悪心・嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、眠気、脱毛、振戦、めまい、視覚障害、耳鳴り、食欲の変化、体重増加などです。 その他の副作用として、錯乱、強い眠気、出血、炎症などがあります。
禁忌
トピラマートに対する過敏症は禁忌とされています。
バルプロ酸の使用禁忌は、肝機能障害・疾患、ミトコンドリア障害、過敏症、尿素サイクル障害、妊娠です。
カルシウム拮抗薬
フルナリジンは片頭痛予防のカルシウム拮抗薬として最も研究が進んでいます（しかし米国では入手不可能です）。 ベラパミルやシナリジンも片頭痛予防の適応外薬です。 ベラパミルはおそらく米国で最もよく使われている片頭痛予防のカルシウム拮抗薬です。
投与方法
フルナリジン フルナリジン：5～10mg/日のPO製剤
ベラパミル：120～480mg/日のPO製剤を3回に分けて投与
Mechanism of Action
他の片頭痛予防治療と同様に、片頭痛予防におけるCa blockerの役割は不明確である。 フルナリジンは非選択的なカルシウム拮抗薬である。 カルシウムチャネル活性に加え、電位依存性ナトリウムチャネルを遮断し、D2ドーパミン拮抗薬として作用し、レプチンレベルを上昇させる。
副作用
副作用には、便秘、高用量での心伝導障害、めまい、便秘、頭痛、吐き気・嘔吐、潮紅、浮腫、眠気、低血圧症などがあります。 より一般的でない副作用としては、性的機能障害、歯肉の過成長、肝機能障害などがあります。
禁忌
禁忌には、過敏症反応、急性冠症候群、肥大性閉塞性心筋症、重症狭窄性心臓弁障害、心伝導障害などがあります。
抗うつ薬
片頭痛予防の効果を示す抗うつ薬として最も研究されているのは、三環系抗うつ薬（TCA）のアミトリプチリンと選択的セロトニン再取込阻害薬（SSRI）のフルオキセチンである。 他のTCAやセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるベンラファキシンも研究されており、片頭痛予防に有効である可能性があるが、エビデンスは乏しい。
投与法
アミトリプチリン。 フルオキセチン：10～150mg/日のPO製剤。 フルオキセチン：1日20～40mgのPO製剤
作用機序
他の片頭痛予防薬と同様に、片頭痛予防における抗うつ剤の役割は不明である。 アミトリプチリンはセロトニンとノルエピネフリンの混合型再取り込み阻害薬であり、次のメカニズムを持つ：α2アドレナリン受容体作動、ナトリウムチャネル遮断による抗ムスカリン作用と抗ヒスタミン作用、皮質拡延抑制
Fluoxetine は、セロトニンのレベルを増加する選択的セロトニン再取り込み阻害剤である。 ノルアドレナリンの再取り込み阻害は、より高用量で起こる。
副作用
三環系抗うつ薬の副作用には、口渇、目のかすみ、便秘、尿閉、体温上昇、過度の発汗などの抗ムスカリン作用がある。 その他の副作用としては、朝の鎮静、頻脈、鮮明な夢、体重増加、低血圧、性的機能障害、錯乱、QT延長などがあります。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤の副作用としては、性的機能障害、眠気、体重増加、不眠、めまい、頭痛、口渇、霧視、吐き気、発疹、震え、便秘が挙げられます。 また、SSRIはQT間隔を延長させる可能性があります。
禁忌
TCAについては、セロトニン症候群のリスクが高まるため、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）との併用は禁忌とされている。 また、過敏症反応やシサプリドとの併用も禁忌である。
SSRIの場合、セロトニン症候群のリスクを著しく高める薬剤の併用は禁忌とされています。 これらの薬剤には、モノアミン酸化酵素阻害剤、リネゾリド、メチレンブルーが含まれる。 その他の禁忌には、過敏性反応、ピモジドまたはチオリダジンとの併用が含まれる。
その他および今後の考察
トリプタンとNSAIDs
研究により、急性片頭痛治療において、トリプタンとNSAIDを併用すると、いずれかの薬剤クラスを単独使用するより有効であることが示されている。 最もよく研究されている組み合わせは、スマトリプタンとナプロキセンのPOである。 作用機序の異なる2種類の薬剤を併用することで、より優れた緩和効果が得られると考えられている。 複数の研究で、スマトリプタン85mg＋ナプロキセン500mg、スマトリプタン50mg＋ナプロキセン500mgが使用されている。 メタアナリシスのレビュー論文では、スマトリプタン85mg-ナプロキセンコンボの使用とスマトリプタン50mg-ナプロキセンコンボの使用の間に有意差は認められなかった。
Lasmiditan
Lasmiditan は、急性片頭痛治療に効果があるとされるセロトニン5-HT1F受容体作動薬である。 本剤は、トリプタン系薬剤にみられるような血管収縮作用がないため、心血管疾患を有する患者さんにトリプタン系薬剤の代替となる有用性を有しています。 これまで、ラスミジタン200mg POまでの使用で良好な効果が得られていますが、副作用が頻繁に報告されています。 最近の第3相多施設共同二重盲検無作為化比較試験において、ラスミジタン投与患者の25.4％から39.0％が副作用を報告しています。 5250>
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）
CGRPモノクローナル抗体（mAb）は、片頭痛の治療のために明確に開発された、現在使用されている唯一の予防薬のクラスです。 CGRPは広く分布する血管拡張物質であることから、神経原性炎症の血管拡張成分をCGRPが仲介しているというのが、現在の考え方です。 CGRP mAbsは、CGRP分子そのもの、あるいはCGRP受容体のいずれかを標的としています。 ネットワークメタ解析では、CGRP mAbsは他の予防治療と同程度の効果があり、副作用が少ないようです。 しかし、安全性に関する長期的なデータは限られています。 これらの薬には，erenumab，fremanezumab，galcanezumabが含まれる。
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