Gestione di successo della malattia anti-GBM in una bambina di 5 anni e mezzo

Introduzione

La malattia da anticorpi anti membrana basale glomerulare (anti-GBM) è una rara malattia autoimmune caratterizzata da glomerulonefrite rapidamente progressiva con cambiamenti crescentrici che colpiscono la maggior parte dei glomeruli. È definita dalla presenza di autoanticorpi diretti a specifici bersagli antigenici all’interno della membrana basale glomerulare e/o polmonare. Questi anticorpi si legano alla catena α-3 del collagene di tipo IV presente in queste membrane specializzate. È la causa nel 10-20% dei pazienti con glomerulonefrite crescentrica. Tutti i gruppi di età sono suggeriti per essere colpiti, ma il picco di incidenza è nella terza decade nei giovani uomini e un secondo picco è nella sesta e settima decade, colpendo ugualmente uomini e donne. La malattia renale isolata è più frequente negli anziani. Anche se la glomerulonefrite rapidamente progressiva nell’infanzia è abbastanza rara, abbiamo osservato la malattia anti-GBM in un bambino di 5 anni e mezzo, con esito eccellente grazie alla terapia combinata di dialisi, plasmaferesi, glucocorticoide e ciclofosfamide a impulsi.

Caso

Una bambina turca di 5 anni e mezzo che lamentava febbre, malessere e dolori articolari è stata ricoverata in un ospedale locale. Aveva scarso appetito e febbre alta prima della comparsa di questi sintomi. Si sospettava una febbre tifoidea e le è stata somministrata sulbactam-ampicillina. Il terzo giorno del trattamento, la paziente aveva sviluppato un’urina color cola. È stata trasferita da un ospedale all’altro a causa del rapido deterioramento della funzione renale. Al momento del ricovero nel nostro ospedale universitario, è stata sottoposta a dialisi peritoneale e ha ricevuto sei volte una dose elevata di metilprednisolone per via endovenosa e un impulso di ciclofosfamide ad alta dose (500 mg/m 2 ). Era sotto prednisone orale alla dose di 60 mg/m 2 /giorno.

L’anamnesi del paziente e la storia familiare erano irrilevanti, con un’anamnesi negativa per disturbi della coagulazione, malattie renali, rash, tosse, emottisi, artralgia e qualsiasi farmaco tranne la consanguineità dei genitori. All’esame fisico, la paziente sembrava avere pallore, temperatura corporea di 37,1°C, frequenza del polso di 118/min e pressione sanguigna di 100/60 mmHg. Era oligoanurica. L’analisi delle urine ha rivelato proteine 3 (+), sangue 3 (+), sedimento: numerosi globuli rossi dismorfici e 5-10 globuli bianchi per campo ad alta potenza. Un emocromo completo ha mostrato un’emoglobina di 5,2 g/dl, un numero elevato di globuli bianchi di 26 400/mm 3 e piastrine di 311 000/mm 3 . La velocità di eritrosedimentazione era molto elevata, 108 mm/h. La biochimica del siero ha rivelato un azoto ureico nel sangue (BUN) di 52 mg/dl, creatinina 3,2 mg/dl, sodio 131 mEq/l, potassio 3,1 mEq/l, cloruro 104 mEq/l, albumina 3,1 g/dl e calcio 9,6 mg/dl. La fosfatasi alcalina e gli enzimi epatici erano normali. La roentgenografia del torace, i test di funzionalità polmonare e l’elettrocardiogramma erano normali. L’ecografia renale ha mostrato reni ecogeni di dimensioni normali con perdita di differenziazione cortico-midollare. I livelli di complemento e di IgA erano normali. Lo screening dell’epatite era negativo, c-ANCA, p-ANCA, ANA e anti-DNA erano negativi, ma gli anticorpi circolanti anti-GBM erano fortemente positivi (164 U/ml, normale: 0-10 U/ml). Una biopsia renale percutanea è stata eseguita 3 giorni dopo l’ammissione. Il campione bioptico consisteva di corteccia renale e conteneva 14 glomeruli. Al microscopio ottico tutti i glomeruli mostravano una proliferazione extracapillare che dava luogo a una formazione a mezzaluna con collasso dei capillari. La formazione della mezzaluna era diffusa. Le mezzelune cellulari erano composte da cellule epiteliali proliferate nello spazio di Bowman mescolate a monociti e neutrofili. È stato riscontrato anche un moderato danno tubulointerstiziale. La colorazione in immunofluorescenza ha dimostrato un modello lineare per le IgG e lineare focale per il C3 lungo tutto il GBM. Queste caratteristiche indicavano una glomerulonefrite diffusa crescentica e la diagnosi era di malattia anti-GBM. La paziente è stata ricoverata nell’unità di terapia intensiva pediatrica e la dialisi peritoneale è stata continuata. È stata anche continuata con prednisone orale alla dose di 60 mg/m 2 /giorno. Il secondo giorno di ricovero, la plasmaferesi è stata aggiunta al nostro protocollo di trattamento al fine di rimuovere gli anticorpi anti-GBM circolanti. Lo scambio di plasma è stato effettuato utilizzando un filtro di plasma a fibra cava, all’inizio quotidianamente e poi il giorno dopo.

Il giorno 9 del suo ricovero, la paziente ha sviluppato improvvise convulsioni toniche cloniche. La prima convulsione ha risposto al midazolam, ma ha sviluppato altre due convulsioni generalizzate nei giorni seguenti. Al momento delle convulsioni, era normotesa, la fundoscopia era irrilevante e gli elettroliti del siero, la glicemia e i livelli di calcio erano nella norma. I marcatori sierologici compresi gli ANCA erano ancora negativi, e il suo titolo anticorpale anti-GBM è stato trovato diminuito (40 U/ml) rispetto ai livelli all’ammissione. L’immediata risonanza magnetica (MRI) del cervello ha dimostrato aree ad alta intensità di segnale in entrambe le cortecce frontoparietali. Queste sono state interpretate come manifestazioni vasculitiche simili all’ischemia cerebrale (Figura 1). L’EEG ha mostrato un’attività epilettiforme parziale. Pertanto, la carbamazepina è stata aggiunta al suo trattamento. La sua risonanza magnetica di follow-up ha mostrato un miglioramento significativo delle lesioni cerebrali (Figura 2). Nei giorni seguenti, ha avuto due episodi significativi di sanguinamento rettale.

Durante il suo follow-up, la pressione sanguigna era anche modestamente elevata e il trattamento con enalapril e amplodipina è stato iniziato. Dopo 1 settimana, la pressione sanguigna è tornata ai limiti normali. Non appena la creatinina è scesa a 1,7 mg/dl, la dialisi peritoneale è stata interrotta e la plasmaferesi è stata sospesa dopo il nono ciclo. È stata passata al prednisone 30 mg/m 2 /giorno. A quel tempo, la terapia con ciclofosfamide a impulsi è stata nuovamente istituita nel protocollo di trattamento a una dose di 500 mg/m 2 a intervalli mensili. Abbiamo osservato titoli decrescenti del livello di anticorpi anti-GBM, misurati ogni settimana, che erano fortemente associati al miglioramento clinico.

Al termine delle 8 settimane, tutti i sintomi sistemici si sono risolti, le urine erano chiare, le funzioni renali erano normali (BUN 14 mg/dl, creatinina 0,9 mg/dl) e il titolo anticorpale anti-GBM era negativo, e quindi è stata dimessa.

Dopo la dimissione, le è stato somministrato mensilmente metilprednisolone a impulsi alla dose di 250 mg/giorno per tre giorni consecutivi e mensilmente ciclofosfamide a impulsi endovenosi alla dose di 500 mg/m 2 per 6 mesi. Il micofenolato mofetile è stato dato per 5 mesi dopo la cessazione della ciclofosfamide. La dose di prednisolone orale è stata gradualmente ridotta e convertita in una terapia a giorni alterni. Ora è in terapia steroidea a basso dosaggio a giorni alterni. Non ha avuto una ricaduta per 15 mesi, e nel suo ultimo controllo ambulatoriale, la creatinina sierica era di 0,9 mg/dl.

Discussione

Abbiamo documentato un recupero completo della funzione renale in una bambina di 5 anni e mezzo con grave insufficienza renale causata dalla malattia da anticorpi anti-GBM.

La malattia anti-GBM è caratterizzata dalla deposizione lineare di IgG lungo la GBM con coinvolgimento polmonare (sindrome di Goodpasture) o nefrite isolata . Fattori eziologici speculativi che partecipano all’inizio della produzione di anticorpi sono agenti infettivi come il virus dell’influenza, prodotti chimici (solventi idrocarburi), trattamento con penicillamina e nefropatia membranosa idiopatica. La diagnosi di malattia anti-GBM è stata stabilita nel nostro paziente sulla base della presenza di anticorpi anti-GBM nel siero e dei risultati della biopsia renale, che ha rivelato una diffusa glomerulonefrite crescentica. Il regime terapeutico consiste in una plasmaferesi per rimuovere gli anticorpi anti-GBM circolanti e altri mediatori dell’infiammazione combinata con farmaci immunosoppressori per inibire l’ulteriore formazione di anticorpi. Il trattamento di nostra scelta è stato la somministrazione concomitante di scambio di plasma, steroidi e agenti citotossici come la ciclofosfamide e seguendo questo con acido micofenolico. Nonostante questo regime di trattamento aggressivo, la paziente ha avuto delle convulsioni il giorno 9 dell’ammissione, e 1 settimana dopo l’inizio delle convulsioni, la paziente ha avuto una significativa emorragia rettale. Il suo decorso clinico è stato considerato complicato da una vasculite sistemica ANCA-negativa, che si manifestava con convulsioni che indicavano un coinvolgimento cerebrale e un’emorragia rettale che indicava un coinvolgimento intestinale. Senza alcun intervento terapeutico aggiuntivo, il suo decorso clinico e i risultati radiologici sono migliorati entro la settimana successiva, il che è stato notevole. La vasculite cerebrale ANCA negativa può essere incontrata come una grave complicazione dei disturbi vasculitici nei bambini. Tuttavia, la vasculite cerebrale ANCA-negativa in corso di malattia anti-GBM nei bambini è estremamente rara. Per quanto ne sappiamo, questo è il primo caso riportato in un bambino. Questo è stato riportato in precedenza solo in un adolescente. Considerando tutti questi aspetti, le caratteristiche degne di nota del nostro caso non sono solo la comparsa della malattia da anticorpi anti-GBM all’età di 5 anni e la sua ulteriore complicazione da un probabile processo vasculitico, ma anche l’eccellente risposta alla terapia e il suo esito favorevole.

In conclusione, la malattia da anticorpi anti-GBM è una causa abbastanza rara ma trattabile di insufficienza renale nell’infanzia, in cui la diagnosi rapida e l’inizio di una terapia accurata possono essere iniziati il più presto possibile.

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