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Abortive Treatments

Anti-infiammatori (NSAIDs and Acetaminophen)

NSAIDs sono scelte principali e hanno la più grande forza di evidenza. Ibuprofene, naprossene sodico, acido acetilsalicilico (ASA) e diclofenac potassio hanno tutti prove di efficacia in doppio cieco in studi randomizzati controllati che sono stati analizzati in revisioni sistematiche. I FANS includono aspirina, naprossene, ibuprofene, acido tolfenamico, diclofenac, piroxicam, ketoprofene e ketorolac.

Acetaminofene e la combinazione di acetaminofene/aspirina/caffeina hanno anche dimostrato prove coerenti di efficacia per l’emicrania acuta.

Meccanismo d’azione

I FANS inibiscono la sintesi delle prostaglandine. I FANS inibiscono reversibilmente la cicloossigenasi (COX) 1 e 2. I FANS che inibiscono la sintesi della prostaglandina E2 sono efficaci nel trattamento degli attacchi acuti di emicrania. L’aspirina agisce come un inibitore irreversibile della COX I e 2.

Anche se non del tutto compreso, il pensiero corrente è che l’acetaminofene influenzi i processi centrali, come gli effetti positivi sulle vie inibitorie discendenti serotoninergiche. Può anche influenzare i sistemi oppioidergici, i sistemi eicosanoidi e le vie contenenti ossido nitrico.

Somministrazione

• Aspirina: Compressa PO con dosaggi standard di 325 mg, 500 mg, e 400 mg effervescenti; dosaggio di trattamento fino a 1000 mg
• Naproxen: Compressa PO con dosaggi standard di 220 mg, 275 mg, 500 mg e 550 mg; dosaggio di trattamento da 550 a 1100 mg al giorno in dosi divise.
• Ibuprofene: compressa PO con dosaggi standard di 200 mg, 400 mg, 600 mg e 800 mg; dosaggio di trattamento da 200 a 800 mg
• Acido tolfenamico: Compressa PO con dosaggio standard e di trattamento di 200 mg
• Diclofenac: Compressa PO con dosaggi standard di 50 mg; dosaggio di trattamento da 50 a 100 mg
• Piroxicam: Capsule PO con dosaggi standard di 10 mg, 20 mg; dosaggio di trattamento di 40 mg.
• Ketorolac: Dosaggio parenterale con dosaggi standard da 30 a 60 mg; dose di trattamento da 30 a 60 mg

Effetti avversi

Gli effetti avversi più comuni dei FANS sono i sintomi GI, che includono dispepsia, bruciore o disagio addominale, e diarrea. Altri sintomi meno comuni includono lividi facili, prurito, eruzione cutanea, risposta di ipersensibilità negli asmatici, gastrite, esofagite, sanguinamento GI, insufficienza renale, insufficienza epatica ed eventi cardiovascolari.

A parte le reazioni allergiche, non sono stati osservati gravi effetti collaterali con acetaminofene quando preso in dosi adeguate. Dopo dosi più elevate o durata prolungata di assunzione di acetaminofene, possono verificarsi epatotossicità e nefrotossicità (meno comune).

Contraindicazioni

In aggiunta alla reazione di ipersensibilità ai FANS, un’altra controindicazione assoluta concordata è per quelli nel periodo preoperatorio di un intervento di bypass coronarico. Le avvertenze includono coloro che hanno una significativa malattia cardiovascolare, insufficienza renale, disturbi erosivi gastrointestinali, diatesi emorragica e coloro che assumono warfarin.

Per l’acetaminofene, le controindicazioni includono reazioni di ipersensibilità e grave malattia epatica attiva.

Triptani

Sette triptani sono approvati dalla FDA e commercializzati per il trattamento acuto di emicrania. Essi comprendono sumatriptan, eletriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan, frovatriptan e almotriptan. I triptani sono significativamente più costosi dei FANS come classe. Sono spesso scelte terapeutiche se altre terapie hanno fallito (cioè, FANS, acetaminofene) o se il mal di testa è grave.

Meccanismo d’azione

I triptani sono agonisti dei recettori della serotonina con alta affinità per i recettori 5-HT1B e 5-HT1D, e affinità variabile per i recettori 5-HT1F. Il meccanismo d’azione proposto coinvolge i recettori 5-HT1B postsinaptici sulle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni e i recettori 5-HT1D presinaptici sui terminali del nervo trigemino e i neuroni del corno dorsale.

Amministrazione

Sumatriptan: Compressa PO con dosaggi standard di 100, 50, e 25 mg; disponibile anche parenterale (anche se IV controindicato a causa del suo potenziale di causare vasospasmo)

Eletriptan: Compressa PO con dosaggi standard di 40 e 20 mg; controindicato in pazienti con insufficienza renale, aritmie e insufficienza cardiaca

Naratriptan: Compressa PO con dosaggi standard di 2,5 e 1 mg; ha un gruppo sulfamidico

Zolmitriptan: Compressa PO con dosaggi standard di 5 e 2,5 mg; disponibile anche come wafer e spray nasale; il wafer contiene fenilalanina

Rizatriptan: Compressa PO con dosaggi standard di 10 e 5 mg; disponibile anche come wafer; il wafer contiene fenilalanina

Frovatriptan: Compressa PO con una dose standard di 2,5 mg

Almotriptan: Compressa PO con dosaggi standard di 12.5 e 6.25 mg; ha un gruppo sulfamidico

Effetti avversi

Gli effetti avversi più comuni dei triptani includono sensazioni di pressione o di tenuta del petto, della gola o della mascella; pesantezza degli arti; mialgie e affaticamento. Meno comuni effetti avversi includono vampate, parestesie, vertigini, astenia e annebbiamento mentale.

Contraindicazioni

I triptani hanno associazioni con aumento della pressione sanguigna, e i medici dovrebbero evitare di darli a pazienti con ipertensione non controllata, sindrome cardiaca ischemica, sindrome cerebrovascolare o condizione vascolare periferica. I pazienti non devono inoltre assumerli entro 24 ore dalla somministrazione di un altro triptano o di un farmaco di tipo ergot. I triptani sono anche controindicati nell’emicrania emiplegica o basilare e nei pazienti con insufficienza epatica.

Antiemetici

Quando un’emicrania è associata a nausea/vomito, un antiemetico è una scelta eccellente per il trattamento. La somministrazione di un antiemetico è spesso in combinazione con un FANS o un triptano, ma può essere usato come monoterapia. Due antiemetici comuni usati sono la metoclopramide e la proclorperazina. La metoclopramide ha la maggiore evidenza di efficacia nell’emicrania ed è associata a una minore probabilità di effetti collaterali extrapiramidali rispetto alla proclorperazina, ma entrambi sono buone opzioni iniziali. Domperidone, prometazina, clorpromazina sono altri esempi di antiemetici.

Meccanismo d’azione

Metoclopramide è una benzamide che antagonizza il recettore D2 a basse dosi e 5HT-3 a dosi più elevate.

Proclorperazina e clorpromazina sono antagonisti della dopamina (recettore D2), fornendo effetti antiemetici e di sollievo dell’emicrania.

Somministrazione

Metoclopramide: PO e formulazioni parenterali disponibili; dosaggi di trattamento di 10 – 20 mg

Prochlorperazine: PO, formulazioni parenterali e rettali disponibili; dosaggio di trattamento di 10 mg (PO e parenterale) e 25 mg (rettale)

Clorpromazina: PO e formulazioni parenterali disponibili; dosaggio di trattamento di 0.1 mg/kg fino a 25 mg

Effetti avversi

La maggior parte degli antiemetici usati per l’emicrania sono associati ad un rischio di prolungamento dell’intervallo QT e torsades de pointes. Metoclopramide, proclorperazina e clorpromazina possono causare distonia, discinesia tardiva e acatisia (collettivamente noti come sintomi extrapiramidali). La co-somministrazione con difenidramina può prevenire questi sintomi. Altri effetti collaterali sono poco comuni e possono includere mal di testa e reazioni allergiche come anafilassi.

Contraindicazioni

Considerando gli antagonisti della dopamina, le controindicazioni includono reazioni di ipersensibilità conosciute e reazioni ai sintomi extrapiramidali.

Ergotamine

Triptani hanno ampiamente sostituito le ergotamine, poiché gli studi hanno dimostrato più efficacia per i triptani. La diidroergotamina ha dimostrato una certa efficacia, mentre l’efficacia dell’ergotamina è incerta. In una revisione sistematica, la diidroergotamina non è risultata efficace come i triptani, ma se combinata con un antiemetico, è risultata efficace come il ketorolac, gli oppiacei o il valproato. La diidroergotamina può essere un’opzione utile quando i pazienti non rispondono ad altri farmaci, compresi i triptani.

Meccanismo d’azione

Le ergotamine, come i triptani, sono potenti agonisti del recettore 5-HT 1b/1d. Comportano la costrizione dei vasi sanguigni intracranici extracerebrali che producono dolore ai recettori 5-HT1B e inibiscono la neurotrasmissione trigeminale ai recettori 5-HT1D sia periferici che centrali. Interagiscono anche con altri recettori della serotonina, adrenergici e della dopamina. Causano la costrizione dei vasi sanguigni periferici e craniali.

Somministrazione

Diidroergotamina: Dosaggio parenterale con dosaggi tra 0,5 – 1 mg; formulazione intranasale disponibile (4 mg)

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più comuni includono nausea e vomito. A con un antiemetico. Disforia è un altro effetto collaterale osservato (agonismo 5-HT1A centrale).

Contraindicazioni

Simile ai triptani, quelli con malattia cardiovascolare dovrebbero evitare l’uso di ergotamine. Gli effetti costrittivi vascolari periferici delle ergotamine sono più pronunciati rispetto ai triptani poiché questi ultimi non hanno attività sui recettori adrenergici e 5-HT2A.

Trattamenti preventivi

Beta-Bloccanti

Propranololo, timololo, bisoprololo, metoprololo, atenololo e nadololo hanno mostrato risultati positivi negli studi di prevenzione dell’emicrania. Beta-bloccanti con intrinseca attività simpaticomimetica (come acebutololo, alprenololo, oxprenololo e pindololo) non sono efficaci per la prevenzione dell’emicrania.

Somministrazione

Propranololo: PO a rilascio immediato e formulazioni a lunga durata d’azione disponibili; la dose per il rilascio immediato varia da 80 a 240 mg/giorno diviso ogni 6 a 8 ore; la dose per il rilascio a lunga durata d’azione è 80 a 240 mg/giorno

Timololo: Formulazione PO con dosi di 20-30 mg/giorno

Bisoprololo: Formulazione PO con dosi da 2,5 a 10 mg/giorno

Metoprololo: Formulazione PO con dosi da 50 a 200 mg/giorno due volte al giorno

Atenololo: Formulazione PO con dosi da 50 a 200 mg/giorno

Nadololo: Formulazione PO con dosi da 40 a 240 mg/giorno

Meccanismo d’azione

I meccanismi d’azione dei beta-bloccanti nella prevenzione dell’emicrania non sono completamente compresi. Si pensa che gli effetti mediati dai beta-1 potrebbero inibire il rilascio di noradrenalina e l’attività della tirosina idrossilasi, spiegando l’azione profilattica. Altre possibilità includono il blocco serotoninergico, l’inibizione dell’attività talamica e il blocco dell’ossido nitroso.

Effetti avversi

Gli effetti avversi comuni includono sonnolenza, affaticamento, vertigini e debolezza. Altri effetti avversi includono aumento di peso, ipotensione sintomatica, nausea/vomito, diarrea, sensazione di freddo alle estremità e secchezza di pelle/bocca/occhi, bradicardia, broncospasmo, dispnea, alopecia, disturbi visivi, insonnia, disfunzione sessuale e alterazioni del metabolismo.

Contraindicazioni

Asma e malattia polmonare ostruttiva cronica sono state controindicazioni classiche a causa del potenziale dei beta-bloccanti di causare broncospasmo. L’intossicazione da cocaina è un’altra controindicazione a causa del rischio di vasospasmo coronarico. Questa controindicazione è soggetta a dibattito.

Antiepilettici

Diversi farmaci antiepilettici (AEDs) sono stati studiati e dimostrato efficace per la prevenzione dell’emicrania, con topiramato e valproato avendo la migliore evidenza.

Amministrazione

Topiramato: Formulazione PO con dosi di 25-200 mg/giorno

Valproato: Formulazione PO a rilascio prolungato (una volta al giorno) e ritardato (2 dosi divise al giorno) sono disponibili; dosi di 500-1500 mg/giorno

Meccanismo d’azione

Similmente ai beta-bloccanti, non è chiaro quale effetto abbiano gli antiepilettici sulla prevenzione dell’emicrania. Per il topiramato, blocca più canali come i canali del sodio e del calcio voltaggio-dipendenti. Ha anche dimostrato di inibire la neurotrasmissione eccitatoria mediata dal glutammato, facilitare l’inibizione mediata dal GABA-A, inibire l’attività dell’anidrasi carbonica e ridurre la secrezione di CGRP dai neuroni del trigemino. Per il valproato, simile al topiramato, molteplici meccanismi possono contribuire alla prevenzione dell’emicrania. Essi includono il miglioramento dell’inibizione GABAergica, il blocco dei canali ionici eccitatori e la downregolazione dell’espressione del CGRP nel tessuto cerebrale.

Effetti avversi

Comuni effetti avversi del topiramato includono nausea/vomito, diarrea, sonnolenza, vertigini, perdita di peso, parestesie, fatica, nasofaringite e perdita di peso. Altri effetti avversi includono tachipnea, palpitazioni, sanguinamento, cambiamenti di umore, disuria, ematuria e aumento della frequenza della minzione.

Gli effetti avversi comuni del valproato includono nausea/vomito, diarrea, dolore addominale, mal di testa, sonnolenza, perdita di capelli, tremori, vertigini, disturbi visivi, tinnito, cambiamenti di appetito e aumento di peso. Altri effetti avversi includono confusione, grave sonnolenza, sanguinamento e infiammazione.

Contraindicazioni

Ipersensibilità al topiramato è una controindicazione al farmaco.

Contraindicazioni all’uso di valproato includono disfunzione/malattia epatica, disturbi mitocondriali, ipersensibilità, disturbi del ciclo dell’urea e gravidanza.

Calcium Channel Blockers

Flunarizine è il più studiato dei calcium channel blockers per la prevenzione dell’emicrania (tuttavia non disponibile negli Stati Uniti). Verapamil e cinnarizina sono altri farmaci che sono off-label per la prevenzione dell’emicrania. Verapamil è probabilmente il calcio-antagonista più comunemente usato per la prevenzione dell’emicrania negli Stati Uniti.

Amministrazione

Flunarizina: Formulazione PO da 5 a 10 mg/giorno

Verapamil: formulazione PO da 120 a 480 mg/giorno in 3 dosi divise

Meccanismo d’azione

Simile agli altri trattamenti preventivi dell’emicrania, il ruolo dei calcioantagonisti nella prevenzione dell’emicrania non è chiaro. Flunarizine è un antagonista del calcio non selettivo. Oltre all’attività del canale del calcio, blocca i canali del sodio voltaggio-gated, agisce come un antagonista della dopamina D2 e aumenta i livelli di leptina.

Effetti avversi

Gli effetti avversi includono costipazione, difetti di conduzione cardiaca a dosi elevate, vertigini, costipazione, mal di testa, nausea/vomito, vampate, edema, sonnolenza e ipotensione. Effetti avversi meno comuni includono disfunzione sessuale, crescita gengivale e disfunzione epatica.

Contraindicazioni

Le controindicazioni includono reazioni di ipersensibilità, sindrome coronarica acuta, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, gravi difetti della valvola cardiaca stenotica e disturbi della conduzione cardiaca.

Antidepressivi

Gli antidepressivi più studiati che hanno mostrato efficacia per la prevenzione dell’emicrania è l’antidepressivo triciclico (TCA) amitriptilina e l’inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) fluoxetina. Altri TCA e l’inibitore della ricaptazione della serotonina-norepinefrina venlafaxina sono stati studiati e possono essere efficaci per la prevenzione dell’emicrania, anche se le prove sono brevi.

Somministrazione

Amitriptilina: Formulazione PO da 10 a 150 mg/giorno

Fluoxetina: Formulazione PO da 20 a 40 mg/giorno

Meccanismo d’azione

Similmente ad altri farmaci di prevenzione dell’emicrania, il ruolo degli antidepressivi nella prevenzione dell’emicrania non è chiaro. L’amitriptilina è un inibitore misto della ricaptazione della serotonina-norepinefrina e ha i seguenti meccanismi: agonismo dell’alfa2-adrenocettore, blocco del canale del sodio che contribuisce agli effetti antimuscarinici e antistaminici e depressione di diffusione corticale.

Fluoxetina è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina che porta ad un aumento dei livelli di serotonina. L’inibizione della ricaptazione della noradrenalina si verifica a dosi più elevate.

Effetti avversi

Gli effetti avversi degli antidepressivi triciclici includono effetti antimuscarinici come bocca secca, visione sfocata, costipazione, ritenzione urinaria, aumento della temperatura corporea e sudorazione eccessiva. Altri effetti collaterali includono sedazione mattutina, tachicardia, sogni vividi, aumento di peso, ipotensione, disfunzione sessuale, confusione e prolungamento del QT.

Gli effetti avversi degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina includono disfunzione sessuale, sonnolenza, aumento di peso, insonnia, vertigini, mal di testa, bocca secca, visione offuscata, nausea, rash, tremori e costipazione. Gli SSRI possono anche prolungare l’intervallo QT.

Contraindicazioni

Per i TCA, la co-somministrazione con inibitori della monoamino ossidasi (MAOI) è controindicata a causa dell’aumentato rischio di sindrome da serotonina. Reazioni di ipersensibilità e co-somministrazione di cisapride sono anche controindicati.

Per gli SSRI, la co-somministrazione di farmaci che aumentano significativamente il rischio di sindrome da serotonina è controindicata. Questi farmaci includono inibitori della monoamino ossidasi, linezolid e blu di metilene. Altre controindicazioni includono reazioni di ipersensibilità e la co-somministrazione con pimozide o tioridazina.

Altro e considerazioni future

Triptani con FANS

La ricerca ha dimostrato che l’uso combinato di un triptano e un FANS è più efficace dell’uso di una delle due classi di farmaci da solo per il trattamento dell’emicrania acuta. La combinazione meglio studiata è sumatriptan più naprossene PO. Le due classi di farmaci che hanno diversi meccanismi d’azione sono pensate per fornire un miglior sollievo. Studi multipli hanno utilizzato sumatriptan 85 mg più naprossene 500 mg e sumatriptan 50 mg più naprossene 500 mg. In un articolo di revisione di meta-analisi, nessuna differenza significativa è stata trovata tra l’uso di sumatriptan 85 mg – naprossene combo e il sumatriptan 50 mg – naprossene combo.

Lasmiditan

Lasmiditan è un agonista del recettore della serotonina 5-HT1F che si è dimostrato efficace per il trattamento acuto di emicrania. L’utilità di questo farmaco è che manca di effetti vasocostrittori come quelli visti nei triptani, e quindi offrire quelli con malattie cardiovascolari un’alternativa ai triptani. Gli studi hanno usato fino a lasmiditan 200 mg PO con buon effetto; tuttavia, ci sono state frequenti segnalazioni di effetti avversi. In una recente fase, tre studi multicentrici, in doppio cieco, randomizzati e controllati, tra il 25,4% e il 39,0% dei pazienti che hanno ricevuto lasmiditan hanno riportato effetti avversi. Gli effetti avversi più comuni erano vertigini, sonnolenza e parestesie.

Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)

Gli anticorpi monoclonali (mAbs) CGRP sono l’unica classe di preventivi attualmente utilizzati esplicitamente sviluppati per il trattamento delle emicranie. Il pensiero corrente è che il CGRP media la componente vasodilatatoria dell’infiammazione neurogenica, poiché il CGRP è un vasodilatatore ampiamente distribuito. I mAbs CGRP hanno come bersaglio la molecola CGRP stessa o il recettore CGRP. In una meta-analisi di rete, i mAbs CGRP sembrano essere efficaci quanto altri trattamenti preventivi, ma hanno meno effetti collaterali. I dati a lungo termine sulla sicurezza, tuttavia, sono limitati. Questi farmaci includono erenumab, fremanezumab, e galcanezumab.