Immunopathologie des agents pathogènes hautement virulents : aperçu du virus Ebola

Le virus Ebola est un virus à ARN à brin négatif enveloppé de la famille des Filoviridae, un groupe de virus capables d’induire un syndrome de fièvre hémorragique sévère chez l’homme et les primates non humains. Le virus a été reconnu pour la première fois en 1976 lors d’une épidémie dans la vallée de la rivière Ebola au Zaïre (aujourd’hui République démocratique du Congo), en Afrique. Une deuxième épidémie causée par un virus distinct mais apparenté s’est produite au Soudan plus tard la même année1,2. Depuis sa découverte en Afrique centrale, plusieurs épidémies sont réapparues au cours des 30 dernières années, y compris une épidémie actuelle confirmée (11 septembre 2007) en République démocratique du Congo (http://www.who.int/csr/don/2007_09_11/en/index.html). Bien que le réservoir de virus dans la nature et la gamme d’hôtes intermédiaires ne soient pas entièrement compris, des études récentes ont révélé que les chauves-souris frugivores peuvent soutenir la réplication du virus Ebola, ce qui indique que ces animaux peuvent être impliqués dans le cycle de vie du virus3. Cependant, l’hôte naturel du virus Ebola en l’absence d’épidémies actives, ainsi que l’importante question de sa transmission entre diverses espèces, représentent un sujet d’investigation permanent.

Les infections humaines surviennent généralement après un contact direct avec le virus chez des personnes ou des animaux sauvages morts ou infectés, avec une transmission ultérieure de personne à personne. Les filovirus pénètrent dans l’organisme par les surfaces muqueuses ou les abrasions cutanées ou par l’utilisation d’aiguilles contaminées4 (figure 1a). Le début de la maladie induite par le virus Ebola est soudain, avec une période d’incubation de 4 à 10 jours. Les patients présentent d’abord des symptômes pseudo-grippaux non spécifiques tels que fièvre, frissons, malaise, douleurs musculaires et maux de tête. Des douleurs abdominales, des nausées et des vomissements peuvent suivre, et une toux, un mal de gorge ou une diarrhée peuvent également être présents. Une éruption cutanée apparaît souvent vers le cinquième jour et constitue un élément caractéristique de l’infection à filovirus. Les manifestations systémiques, gastro-intestinales, respiratoires, vasculaires et neurologiques résultent d’une réplication virale importante, et une nécrose est observée dans de nombreux organes, notamment le foie, la rate, les reins et les gonades5. Le stade terminal de la maladie se caractérise par des troubles de la coagulation tels que la coagulation intravasculaire disséminée, des problèmes de distribution des fluides, une hypotension et des hémorragies dues à l’inflammation et à la compromission du foie, à la perturbation des tissus et à une rupture de la fonction de barrière endothéliale qui entraîne une perméabilité vasculaire accrue. Dans les cas mortels, le décès survient généralement entre 7 et 16 jours après l’infection, à la suite de la défaillance de plusieurs organes et de l’apparition d’un syndrome qui ressemble à un choc septique grave6. Il n’existe actuellement aucun médicament antiviral pour traiter l’infection et les taux de mortalité pour les espèces Zaïre et Soudan du virus, plus virulentes, varient de 40 à 90 %7.

Réponse immunitaire de l’hôte à l’infection mortelle par le virus Ebola

La réplication virale incontrôlée du virus Ebola est centrale dans sa pathogenèse, à la fois en raison de ses effets cytopathiques et parce qu’elle induit une dysrégulation importante de la réponse immunitaire de l’hôte. L’altération du système immunitaire induite par le virus se produit par le biais de divers mécanismes. Des études menées sur des primates non humains ainsi que sur des cobayes soulèvent la possibilité que les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques soient des sites précoces et privilégiés de réplication virale8,9, bien qu’il reste possible que le virus soit présent sur ces cellules par liaison aux récepteurs des lectines plutôt que par réplication active in vivo. Il a été suggéré que ces cellules agissent comme des véhicules pour le transport du virus à travers les lymphatiques10. Une nouvelle réplication virale s’ensuit, suivie d’une propagation systémique à d’autres organes et tissus (Fig. 1b). Bien que le virus soit observé dans le système réticulo-endothélial, on observe peu d’inflammation dans les lymphatiques ou dans les tissus infectés au cours de l’infection.

L’infection des monocytes et des macrophages entraîne la libération de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires, notamment le facteur de nécrose tumorale, l’interleukine-1β, la protéine inflammatoire macrophagique-1α et les espèces réactives de l’oxygène et de l’azote11,12. L’expression de ces médiateurs est susceptible d’attirer davantage de monocytes et de macrophages vers les sites d’infection et peut également attirer les neutrophiles. Bien que des données récentes suggèrent qu’ils ne sont pas infectés de manière productive, les neutrophiles humains traités par le filovirus in vitro présentent une activation rapide du récepteur de déclenchement exprimé sur les cellules myéloïdes-1 (TREM-1)13 ; cela entraîne la libération d’autres cytokines et chimiokines inflammatoires qui contribuent à la vasodilatation et à l’augmentation de la perméabilité vasculaire. En outre, les monocytes et les macrophages infectés expriment le facteur tissulaire de surface cellulaire, qui peut être impliqué dans le développement des coagulopathies14. Après une infection productive, les macrophages subissent une lyse cellulaire et une apoptose en grand nombre15 ; ainsi, les monocytes et les macrophages activés ne semblent pas empêcher la propagation virale. Ils peuvent plutôt contribuer à la dissémination en favorisant la réplication virale ou en transportant le virus lié aux protéines de liaison des lectines de surface cellulaire dans le système lymphatique. Et comme les neutrophiles, les monocytes et les macrophages peuvent également sécréter des facteurs solubles qui exacerbent les manifestations pathogènes de la maladie13.

Comme les monocytes et les macrophages, les cellules dendritiques (CD) immatures sont des  » cibles  » du virus Ebola, soit par le biais de la fixation des particules virales grâce à des interactions avec la lectine de type C DC-SIGN exprimée par les CD, soit par le biais de l’infection grâce à l’interaction avec d’autres récepteurs de surface cellulaire exprimés par les CD (figure 1c). Les cellules dendritiques font partie des cellules présentatrices d’antigènes les plus efficaces du système immunitaire, et elles sécrètent des interleukines et des cytokines critiques qui constituent un lien essentiel entre les réponses immunitaires innées et adaptatives à de nombreux agents pathogènes ; les DC infectées par le virus Ebola sont gravement compromises dans ces fonctions critiques. Les CD myéloïdes humaines infectées par le virus vivant in vitro, par exemple, ne parviennent pas à sécréter le profil normal de cytokines pro-inflammatoires et de molécules costimulatrices. Ces cellules ne deviennent pas matures ou activées et sont incapables de réguler à la hausse les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et donc de stimuler les lymphocytes T16,17. En revanche, le traitement avec des particules de type virus Ebola (VLP) non infectieuses active les CD et stimule une réponse inflammatoire robuste18, un effet qui dépend du domaine de type mucine de la glycoprotéine d’enveloppe19. L’inhibition de la fonction des CD avec le virus vivant ou inactivé, mais pas avec les VLP, indique que la suppression de la fonction et de la maturation des CD est probablement due à la présence de protéines virales ou de matériel génomique non présents dans les VLP. D’autres études sont nécessaires pour clarifier les effets néfastes de l’infection par le virus Ebola sur d’autres sous-populations de DC, en particulier sur les DC plasmacytoïdes, qui jouent un rôle important dans les réponses à l’interféron antiviral. Les conséquences de DCs non fonctionnelles incluent une diminution de la capacité à stimuler les réponses immunitaires humorales ou à médiation cellulaire, ce qui peut contribuer à l’absence de contrôle de la réplication virale.

Un déterminant principal de l’effet inhibiteur sur la fonction immunitaire innée est la résistance du virus Ebola aux effets antiviraux de l’interféron, qui est probablement due à l’interruption des voies critiques de réponse à l’interféron par le virus lui-même20,21,22 ; la production d’interféron est bloquée dans les macrophages, les cellules mononucléaires du sang périphérique et les DC par l’infection par le virus Ebola in vitro et in vivo16,23. En outre, l’expression des gènes stimulés par l’interféron, importants dans la réponse de l’interféron de type I, est diminuée dans les cellules infectées par le virus Ebola20,22,24. Il a également été démontré que la réponse interféron est très importante pour l’issue de la maladie chez la souris. Les souris immunocompétentes sont résistantes à l’infection par le virus Ebola, mais les souris dépourvues du récepteur de l’interféron-α/β ou de la protéine signal transducer and activator-1 (STAT1) ou traitées avec des anticorps contre l’interféron deviennent sensibles à la maladie25, ce qui souligne le rôle essentiel de l’interféron dans la protection des cellules non infectées. Plusieurs mécanismes de résistance du virus Ebola à la réponse interféron ont été identifiés. Comme certains autres virus, Ebola code des protéines virales spécifiques qui antagonisent la réponse interféron. Il a été démontré que deux protéines codées par le virus, VP24 et VP35, interfèrent avec l’induction de la réponse interféron26,27,28. L’accumulation nucléaire de STAT1 est interrompue par VP24, ce qui entraîne un blocage de la signalisation de l’interféron de type I et rend les cellules infectées insensibles à cette réponse antivirale27. Le VP35 d’Ebola bloque l’activité du facteur 3 de régulation des interférons (IRF-3), diminuant ainsi les réponses aux interférons26,28. Plus récemment, il a été démontré que VP35 contrecarre l’activité de la protéine kinase dépendante de l’ARN double brin (PKR)29. En combinaison, ces études suggèrent que l’inhibition de la voie de l’interféron induite par le virus non seulement diminue la transcription des gènes stimulés par l’interféron pour empêcher un état de réponse antivirale, mais contribue également à un nombre plus faible de DC myéloïdes matures et activés, ce qui à son tour entrave l’activation de la réponse immunitaire adaptative.

Surprenant, les patients qui succombent à une infection par le virus Ebola montrent peu de signes d’une réponse immunitaire adaptative activée. L’immunité adaptative est gravement compromise non seulement en raison de l’absence de DC fonctionnelles et d’autres cellules présentatrices d’antigènes importantes, mais aussi parce que les lymphocytes subissent une apoptose massive chez les humains et les primates non humains infectés15,30,31. Bien que les lymphocytes ne soient pas des cibles du virus, un nombre important d’entre eux – à l’exception des cellules B – subissent une apoptose au cours de la maladie32 ; par conséquent, le nombre de cellules T CD4+ et CD8+ est considérablement réduit dans les infections mortelles chez les humains et les primates non humains avant la mort30,31,33. L’apoptose lymphocytaire est également une manifestation courante d’autres fièvres hémorragiques virales et est fréquemment observée au cours du choc septique34.

Les études sur les lymphocytes in vitro indiquent que plusieurs molécules impliquées dans le déclenchement de l’apoptose sont présentes sur ces populations cellulaires, notamment TRAIL et Fas-FasL15. Cependant, les mécanismes responsables de cette apoptose  » bystander  » sont encore à l’étude. Il se peut que des médiateurs inflammatoires et d’autres facteurs, tels que le facteur soluble proapoptotique oxyde nitrique (NO) sécrété par les macrophages infectés, soient capables d’induire l’apoptose lymphocytaire observée. Il se peut également qu’une altération de la fonction des CD et un état immunosuppressif général contribuent à ce phénomène31. Une autre possibilité encore est que la mort cellulaire soit activement déclenchée par des interactions directes entre les lymphocytes et le virus Ebola ou des produits génétiques solubles. L’importance des réponses précoces impliquant des cellules du système immunitaire inné et/ou une réponse adaptative rapide par anticorps est soulignée par une étude récente montrant la protection des primates non humains avec l’administration d’un vaccin post-exposition35.

Bien que les filovirus soient parmi les agents pathogènes les plus virulents et les plus mortels connus, certains patients infectés par le virus Ebola se remettent de l’infection. L’identification des différences dans la réponse immunitaire entre les cas mortels et non mortels est importante pour le développement futur de thérapies et de vaccins efficaces. Des différences spécifiques dans la présentation clinique et les réponses immunitaires ont été notées chez les personnes qui succombent et celles qui guérissent de l’infection par le virus Ebola (tableau 1). Cette comparaison montre clairement que le développement d’une réponse immunitaire à médiation cellulaire spécifique de l’antigène est en corrélation avec la clairance du virus. Des études montrant des réponses immunitaires cellulaires spécifiques de l’antigène chez des primates non humains vaccinés qui ont survécu à une provocation infectieuse par le virus Ebola36,37,38 confirment cette conclusion. En outre, l’induction d’une réponse humorale et d’une réponse des lymphocytes T CD8+ s’est avérée nécessaire à la protection des souris exposées à une infection mortelle par le virus Ebola39. Cependant, le rôle protecteur des immunoglobulines reste incertain, car un rapport récent indique que le transfert passif de l’anticorps monoclonal humain neutralisant KZ52 est incapable de contrôler l’infection dans un modèle macaque40. Sur la base de ces considérations, il est de plus en plus évident qu’une réponse immunitaire innée précoce et robuste, mais transitoire, et l’activation ultérieure de la réponse immunitaire adaptative sont nécessaires pour protéger contre une infection mortelle. Si une telle réponse immunitaire de l’hôte n’est pas générée, le virus échappe au contrôle immunitaire et l’infection évolue vers une maladie en phase terminale.

Pathogénie de l’infection

Les changements pathologiques observés chez les patients qui meurent d’une infection par le virus Ebola comprennent des anomalies de la coagulation, une perméabilité vasculaire, une hémorragie et une nécrose et une défaillance des organes. L’hypothèse actuelle est que le mécanisme fondamental de la pathogenèse du virus Ebola est la lésion et le dommage vasculaires secondaires aux anomalies de la coagulation et à l’augmentation de la perméabilité vasculaire, due à la libération de cytokines et de chimiokines inflammatoires par les monocytes et les macrophages infectés et activés, et à la lésion directe des cellules endothéliales par la réplication virale à un stade avancé de l’infection41,42. Il est évident qu’en plus de la « tempête de cytokines », le virus lui-même peut également induire une immunosuppression et endommager directement les cellules hôtes4,43,44. Ainsi, les manifestations délétères de l’infection proviennent en partie des facteurs sécrétés par les cellules immunitaires dysfonctionnelles et en partie des dommages induits par le virus sur les tissus et organes de l’hôte.

Le virus Ebola présente un tropisme in vitro pour les cellules du système immunitaire inné ainsi que pour les cellules endothéliales, les cellules dendritiques et plusieurs types de cellules épithéliales. La réplication se produit à un taux inhabituellement élevé dans les cellules infectées. La capacité du virus à se répliquer dans différents types de cellules est moins bien caractérisée in vivo. En outre, la virémie chez les patients infectés est généralement difficile à quantifier6 ; toutefois, une charge virale dépassant 106 unités formatrices de plaques par millilitre de sérum (UFP/ml) a été observée dans au moins une épidémie de l’espèce Zaïre d’Ebola45. La virémie chez les primates non humains infectés peut atteindre jusqu’à 107 UFP/ml46. Les humains atteints d’infections mortelles ont jusqu’à 1010 copies d’ARN viral par millilitre, alors qu’on en trouve beaucoup moins (107 copies/ml) dans le sérum de ceux qui survivent à l’infection par le virus Ebola (voir tableau 1)47. Les taux élevés de réplication virale entraînent la lyse et la nécrose des cellules de nombreux organes, notamment le foie, la rate, les reins et les gonades. Une grande partie de la nécrose observée est induite par le virus, car il y a peu d’infiltration dans les tissus infectés, et un nombre extraordinaire de particules virales sont présentes dans les débris nécrotiques. En outre, l’examen microscopique de tissus humains infectés montre une corrélation entre les lésions tissulaires et la présence d’antigènes viraux, d’acide nucléique et de sites de réplication virale4,43,44. Cette observation indique que les lésions virales directes des tissus et des organes peuvent entraîner une défaillance des organes et un choc.

L’infection de certains types de cellules joue un rôle important dans la pathogenèse du virus Ebola. On pense que l’infection des cellules de l’immunité innée joue un rôle central dans la dissémination systémique du virus lors d’une infection humaine8,10. Les monocytes et les macrophages infectés se déplacent du site de l’infection vers les ganglions lymphatiques, où d’autres monocytes et macrophages sont recrutés et deviennent ensuite des cibles de l’infection. L’infection de ces cellules entraîne une amplification supplémentaire et la dissémination du virus par le système lymphatique12. En outre, l’infection et la nécrose des hépatocytes entraînent une altération de la fonction hépatique. Les enzymes hépatiques sont élevées dans la plupart des infections à filovirus48,49,50, et la diminution de la fonction hépatique pourrait expliquer la diminution de la synthèse des facteurs de coagulation et le développement des troubles de la coagulation qui sont importants lors d’une infection mortelle. Enfin, le développement d’un choc à des stades plus avancés de la maladie est multifactoriel et, avec l’hémorragie, peut être dû en partie à l’infection et à la nécrose résultante des cellules du cortex surrénalien50, car ces cellules sont importantes dans la régulation de la pression artérielle.

Affection vasculaire et glycoprotéines Ebola

L’atteinte endothéliale est une caractéristique proéminente de la fièvre hémorragique Ebola. Une perte d’intégrité vasculaire est souvent observée chez l’homme et les primates non humains au cours des stades tardifs de la maladie et est associée à des saignements et au déséquilibre des fluides entre les espaces tissulaires. Les mécanismes complets conduisant à la perméabilité de l’endothélium n’ont pas été élucidés. Plusieurs études ont montré que la libération de médiateurs inflammatoires induite par le virus augmente la perméabilité vasculaire in vitro11,51. Cependant, les cellules endothéliales sont des cibles de l’infection au cours des stades ultérieurs de la maladie et la cytotoxicité directe des cellules endothéliales induite par le virus ne peut être exclue comme mécanisme contribuant à l’augmentation des manifestations hémorragiques. En effet, la glycoprotéine d’enveloppe virale GP a été impliquée comme l’un des principaux déterminants de la lésion des cellules vasculaires.

GP est l’une des protéines du virus Ebola les plus étudiées en raison de son importance dans l’entrée virale et de son potentiel en tant que cible pour le développement de vaccins. Comme mentionné, elle fait également l’objet de recherches intenses en raison de son rôle possible dans la pathogenèse. La glycoprotéine est responsable du ciblage du virus vers les cellules pertinentes pour la pathogenèse. Il est probable que la GP joue un rôle dans la suppression immunitaire par ses effets sur la régulation négative des protéines de surface cellulaire essentielles à l’adhésion des lymphocytes et à la présentation des antigènes52,53. Bien que certains aient suggéré que la GP soluble puisse entrer en compétition avec les anticorps neutralisants qui pourraient autrement cibler les virus ou les cellules infectées54,55, un rôle protecteur pour de tels anticorps n’a pas été démontré, et la biochimie et la réactivité des anticorps de la GP soluble diffèrent de celles de la pointe trimère liée à la membrane56,57. La GP soluble inhibe l’activation des neutrophiles57, ce qui constitue un autre mécanisme par lequel l’immunité virale peut affecter la réponse inflammatoire innée. L’entrée du virus Ebola dépend également des cathepsines endosomales, enzymes essentielles à la présentation de l’antigène58,59, et la libération des cathepsines peut contribuer aux dommages cellulaires induits par le virus60.

Plusieurs groupes ont montré que la GP a un effet cytotoxique direct. Yang et ses collègues ont constaté que, parmi les sept produits génétiques viraux, la GP était responsable de l’arrondissement et du détachement des cellules endothéliales in vitro et ex vivo et que cela pouvait entraîner une augmentation substantielle de la perméabilité vasculaire61. L’expression de la GP des quatre espèces de virus Ebola induit des degrés variables de cytotoxicité dans les lignées cellulaires et les cellules primaires in vitro, caractérisés par l’arrondissement et le détachement des cellules, suivis de la mort cellulaire61. Ces effets sont médiés par un domaine de type mucine fortement glycosylé de la glycoprotéine. Bien que le rôle de la cytotoxicité de la GP au cours d’une infection virale vivante fasse l’objet d’un débat62, les différences dans la cytotoxicité induite par la GP sont corrélées aux taux de mortalité des différentes espèces virales52,61, ce qui suggère que ce produit génique est important dans la pathogenèse de la maladie. L’expression de la GP liée à la membrane semble être précisément contrôlée pendant la réplication virale par un mécanisme impliquant une édition transcriptionnelle par la polymérase virale63. Cela indique que la glycoprotéine peut être un déterminant viral clé de la pathogénicité pendant l’infection.

Ainsi, les facteurs induits par le virus et ceux de l’hôte se combinent pour aboutir à une voie destructrice dans laquelle une réponse fatale à l’infection par le virus Ebola est invariablement corrélée à la suppression de l’immunité à médiation cellulaire B et T. Les patients qui ne parviennent pas à se rétablir ont pratiquement aucun signe de la maladie. Les patients qui ne se rétablissent pas ne possèdent pratiquement pas d’anticorps spécifiques de l’antigène viral. De faibles quantités d’immunoglobulines spécifiques Ms sont présentes chez seulement 30 % des patients mortellement infectés, et aucune immunoglobuline spécifique Gs n’est détectée30,64,65. L’initiation des réponses des cellules T cytotoxiques ou des cellules T auxiliaires CD4+ semble limitée, très probablement en raison de leur déplétion dans les cas mortels. La déplétion lymphocytaire est susceptible d’exacerber la réplication virale incontrôlée dans les macrophages et autres cellules inflammatoires. Par conséquent, l’infection fatale par le virus Ebola se caractérise par une immunosuppression générale caractérisée par le développement d’une réponse immunitaire innée aberrante, non spécifique et délétère, et par une stimulation faible ou nulle d’une réponse adaptative spécifique de l’antigène. Cette absence de réponse conduit à une charge virale écrasante et à la pathologie à médiation immunitaire et virale qui en résulte.

Pertinence pour d’autres agents pathogènes hautement létaux et recherches futures

Des connaissances précieuses sur les caractéristiques critiques du système immunitaire de l’hôte peuvent être obtenues en examinant la réponse immunitaire à des agents pathogènes hautement virulents tels que le virus Ebola. Une tendance qui semble se dessiner est que les agents pathogènes létaux et aigus ont tendance à tuer rapidement, avant le développement d’une réponse immunitaire adaptative, alors que les agents pathogènes chroniques peuvent survivre et se répliquer malgré une réponse immunitaire adaptative. À cet égard, il existe des parallèles intéressants entre l’infection par le virus Ebola et le virus hautement pathogène de la grippe de 1918 (voir l’article d’Ahmed et ses collègues66). Par exemple, Kobasa et ses collègues ont découvert qu’une souche reconstituée de la grippe de 1918 présente des niveaux élevés de réplication virale, ce qui correspond à des lésions macroscopiques dans le tissu pulmonaire de macaques cynomolgus infectés67. L’infection dans ce modèle animal a abouti à une détresse respiratoire aiguë et à une issue fatale dans la plupart des cas. Il est intéressant de noter que les animaux infectés ont pu mettre en place une réponse immunitaire qui était à bien des égards similaire aux réponses observées lors de l’infection par Ebola chez les primates non humains. La réponse immunitaire à la grippe de 1918 était caractérisée par une réponse interféron aberrante et l’expression de niveaux anormalement élevés de cytokines et de chimiokines. Les auteurs ont conclu que la létalité élevée de la souche de la grippe de 1918 peut être attribuée en partie à la génération d’une réponse immunitaire innée atypique et nocive, insuffisante pour la protection.

Une comparaison des réponses immunitaires aux virus Ebola et de la grippe de 1918 indique que la létalité élevée de ces virus peut provenir d’une combinaison des effets délétères des titres viraux élevés et des dommages viraux directs et d’une réponse immunitaire innée non spécifique et anormalement soutenue. Un tableau similaire de virémie écrasante, d’absence de contrôle par la réponse immunitaire innée et d’incapacité à développer une immunité adaptative a été observé avec d’autres virus hautement létaux, notamment le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), le virus de Marburg, le virus de la fièvre de Lassa et d’autres encore. Dans chaque cas, il semblerait que le virus provoque une infection mortelle par sa réplication écrasante, bien que les récepteurs spécifiques, les tropismes cellulaires et organiques, les mécanismes d’évasion de l’inflammation et de l’immunité et le réservoir naturel puissent différer.

De nombreuses questions restent en suspens concernant les mécanismes et l’étendue complète de la dysrégulation immunitaire induite par le virus. Par exemple, le mécanisme d’apoptose des lymphocytes est inconnu. Le virus Ebola ne cible pas directement ces cellules, mais leur nombre s’épuise rapidement dès que les titres viraux sont mesurables chez l’hôte. Ces cellules entrent-elles dans une différenciation terminale anergique due à des déséquilibres locaux de cytokines, ou y a-t-il une destruction aberrante de la cible par d’autres cellules immunitaires ? On ne sait pas non plus si le virus Ebola présente un tropisme pour une CD particulière qui pourrait permettre d’échapper à la réponse antivirale. Le mécanisme par lequel la présentation antigénique des CD est altérée est inconnu. Le rôle de la cathepsine dans l’immunopathogénie n’est pas non plus complètement compris ; comme les cathepsines contribuent également au traitement des antigènes, il est possible qu’elles affectent également la réponse immunitaire adaptative. Des questions similaires demeurent quant aux détails de la réplication virale in vivo. Bien que le virus Ebola puisse être détecté par immunomarquage de divers types de cellules, y compris les macrophages, les CD et les cellules endothéliales, le virus se lie à des récepteurs de lectine ubiquitaires sur nombre de ces cellules ; on ne sait donc pas si la présence du virus dans une cellule donnée représente une réplication active ou une simple liaison à la surface cellulaire. Enfin, le rôle de la tempête de cytokines par rapport à la cytotoxicité virale directe sur les cellules endothéliales reste le sujet de nombreuses spéculations mais, malheureusement, de très peu de données.

En fin de compte, beaucoup de ces questions, y compris les rôles de parties spécifiques du système immunitaire dans la protection, peuvent être résolues avec des études qui utilisent la déplétion d’anticorps in vivo contre les cytokines, les récepteurs de cytokines et les sous-ensembles de lymphocytes dans des modèles d’infection de primates non humains. Jusqu’à ce que ces questions importantes soient résolues, les hypothèses actuelles expliquent la physiopathologie induite par le virus Ebola en termes généraux : une combinaison de facteurs, y compris des réponses inflammatoires incontrôlées et non spécifiques, l’immunosuppression induite par le virus et la destruction virale directe de plusieurs types de cellules, contribuent collectivement à l’effondrement du système vasculaire, à la défaillance de plusieurs organes et au syndrome de choc de l’infection mortelle par le virus Ebola.