Margaret H. Hamilton az indianai Paoliban született, és matematikát tanult a Michigani Egyetemen és az Earlham College-ban. Az alapdiplomát 1958-ban szerezte meg, és azt tervezte, hogy a Brandeis Egyetemen folytatja tanulmányait. Ehelyett Hamilton ideiglenes állást vállalt a Massachusetts Institute of Technology-n (MIT), ahol Edward N. Lorenz professzor számára időjárás-előrejelző szoftvert fejlesztett a Librascope LGP-30 és PDP-1 számítógépeken, megjegyezve akkoriban, hogy a programozók gyakorlati képzéssel tanulják a szakmájukat (az egyetemeken még nem voltak hivatalos informatikai programok).
Az 1961-63 közötti időszakban Hamilton a Lincoln Laboratoriesban a hatalmas amerikai SAGE légvédelmi rendszeren dolgozott, ahol először kezdett érdeklődni a szoftverek megbízhatósága iránt. “Amikor a számítógép a programja végrehajtása közben összeomlott, nem lehetett elbújni. Villogtak a fények, csengettek a csengők, és mindenki, a fejlesztők és a számítógép-kezelők, rohantak, hogy kiderítsék, kinek a programja tett valami rosszat a rendszerrel.”
Az Apollo-űrrepülések idején Hamilton vezette azt a csapatot, amely a NASA Apollo parancsnoki moduljainak és holdkompjainak fedélzeti repülési szoftverét készítette. Ő vezette az Apollo (és a Skylab) fedélzeti repülési szoftverrel kapcsolatos erőfeszítéseket, miközben az MIT Műszertechnikai Laboratóriumának szoftverfejlesztési részlegének igazgatójaként is dolgozott. Ez alatt az MIT-nél töltött idő alatt a szoftvereknek “legitimitást” akart adni, csakúgy, mint más mérnöki tudományágaknak, hogy (és az őket fejlesztőknek) megadják a kellő tiszteletet; és ennek eredményeként kitalálta a “software engineering” kifejezést, hogy megkülönböztesse más mérnöki tudományoktól.
A Priority Displays hibafelismerő és helyreállító programjaival új ember a hurokban koncepciókat hozott létre, amelyek lehetővé tették, hogy a fedélzeti repülési szoftverek aszinkron módon, valós időben kommunikáljanak az asztronautával egy elosztott rendszerű rendszerkörnyezetben. Ez lehetővé tette, hogy a szoftver (amely az űrhajósokkal párhuzamosan fut) megszakítsa az űrhajósokat, és a normál kijelzőket elsőbbségi kijelzőkkel helyettesítse; hogy vészhelyzet esetén figyelmeztesse őket az Apollo-küldetés során. Ez történt az Apollo-11 leszállása során is.
Az Apollo erőfeszítéseit azzal tetőzte be, hogy csoportjának vezetésével empirikus elemzést végzett az Apollo fedélzeti repülési szoftverének fejlesztése során levont tanulságok alapján. Ezeket a tanulságokat formalizálták a rendszerek és szoftverek elméletévé, amely a Hamilton-féle Universal Systems Language (USL) eredetét és nagy részét képezi.
Hamilton a Hamilton Technologies, Inc. alapítója és vezérigazgatója. Ő a felelős az Universal Systems Language (USL) kifejlesztéséért, valamint a rendszerekből szoftverekbe integrált “Fejlesztés a tény előtt” preventív életciklusért és annak automatizálásáért, a 001 Tool Suite-ért; mindez a rendszerek és szoftverek ellenőrzésének matematikai elméletén alapul.
A preventív paradigmája miatt az USL segítségével ahelyett, hogy több módot keresnénk a hibák tesztelésére és a hibák tesztelését az életciklus késői szakaszában folytatnánk, a hibák többsége, beleértve az összes interfészhibát, nem kerülhet be egy rendszerbe, pusztán a rendszer definiálásának módja miatt.
Hamilton módszerei több mint öt évtizeden át nagy hatással voltak a szoftverfejlesztés területére, egészen napjainkig.
Hamilton megkapta a NASA Kivételes Űrügyekért Díját (2003) és a Barack Obama által odaítélt Elnöki Szabadságérmet (2016).