A pirofoszfát az anyagcsere normális mellékterméke. A biszfoszfonátok a pirofoszfát analógjai, amelyek erős gátló hatással vannak a csontfelszívódásra. Hatékony gyógyszerek a fokozott csontreszorpcióval jellemezhető csontbetegségek, például Pagets-kór, csontritkulás, rákos hypercalcaemia, myeloma multiplex és csontmetasztázisok esetén. A biszfoszfonátok nagyon hatékonyan adszorbeálódnak a hidroxiapatithoz, a csontban lévő kalcium és foszfát kristályos formájához. Ez teszi őket a csontszkennelő szerek hasznos komponensévé.
Az összes biszfoszfonát farmakológiai hatása hasonló, de a gyógyszeripar marketingstratégiái a különböző vegyületeket a csontreszorpció egyes rendellenességeinek kezelésére irányították.
A biszfoszfonátok kémiája
A pirofoszfát számos anabolikus folyamat során keletkezik. Gyorsan hidrolizálódik két alkotó foszfátcsoportjára. Ha a pirofoszfátmolekula összekötő oxigénatomját szénatomra cseréljük, biszfoszfonát keletkezik (1. ábra). Ezek az analógok teljesen ellenállnak a hidrolízisnek és kémiailag rendkívül stabilak. A pirofoszfáthoz hasonlóan a biszfoszfonátok is kötődnek a csont hidroxiapatit kristályaihoz, és megakadályozzák azok növekedését és feloldódását.
1. ábra A pirofoszfát és a biszfoszfonátok kémiai szerkezete
Szerkezet-aktivitás összefüggések
A biszfoszfonátok biológiai aktivitása a szénatomon lévő két oldallánc szerkezetének megváltoztatásával módosítható. A csontásványokhoz való kötődés a P-C-P szerkezettől függ, és az R1-en lévő hidroxilcsoport beépítésével fokozható. Az R2 oldallánc szerkezete és háromdimenziós konfigurációja határozza meg a biszfoszfonátok sejtszintű hatásait és a csontrezorpció gátlójaként való relatív hatékonyságukat. Minden egyes biszfoszfonátnak saját aktivitási profilja van, amelyet az egyedi oldallánc határoz meg (2. ábra).
| 2. ábra A biszfoszfonátok szerkezet-aktivitás összefüggései | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
A biszfoszfonátok hidroxiapatithoz való kötődése és biológiai aktivitása a P-C-P csoporttól és az R1 és R2 oldalláncok szerkezetétől függ. (Módosítva a Russell et al, 1999 engedélyével).
* Az egy vagy több országban egy vagy több indikációra már engedélyezett biszfoszfonátokat jelzi |
Az etidronát és a klodronát korai klinikai alkalmazása során mutatott ígéretesség után, újabb biszfoszfonátokat szintetizáltak, amelyek egy elsődleges nitrogénatomot tartalmaznak egy alkil-láncban (pamidronát, alendronát). Ez akár százszorosára növelte az antiresorptív hatásfokot. Az R2 oldallánc későbbi módosításai a tercier nitrogéncsoportokat tartalmazó vegyületek, például az ibandronát és az olpadronát előállítása érdekében tovább növelték a hatékonyságot. Az eddigi leghatásosabb biszfoszfonátok, a risedronát és a zoledronát egy nitrogénatomot tartalmaznak egy heterociklusos gyűrűn belül. Egyes kísérleti rendszerekben akár 10 000-szer erősebbek az etidronátnál. Bár az R2 oldallánc szerkezete a fő meghatározója az antiresorptív hatásnak, mindkét foszfonátcsoport szükséges ahhoz, hogy a gyógyszerek farmakológiailag aktívak legyenek.
Klinikai farmakológia
A biszfoszfonátokat gyenge bélrendszeri felszívódás, de rendkívül szelektív lokalizáció és hosszan tartó tárolás jellemzi a csontban. Stabilitásuknak köszönhetően a biszfoszfonátok változatlanul felszívódnak, tárolódnak és kiválasztódnak.
A felszívódás
A bélrendszeri felszívódás nagyon alacsony és változó (1-10%). Passzív diffúzióval történik a gyomorban és a felső vékonybélben, és csökken, ha a gyógyszert kalciummal vagy vassal együtt adják. A biszfoszfonátokat ezért soha nem szabad étkezéskor vagy tejtermékekkel együtt adni.
Felszívódás
Mivel a felszívódott biszfoszfonát 20-80%-a gyorsan felszívódik a csontokba, a maradék pedig gyorsan kiválasztódik a vizelettel, a biszfoszfonátok felezési ideje a keringésben rövid (0,5-2 óra). A csontban való lerakódás a csontképződés és -felszívódás helyein történik. Ezt a tulajdonságot használja ki a nukleáris medicina, amikor a technécium 99-gyel jelölt biszfoszfonátot a csontok szkennelésénél alkalmazzák.
A csontba való felvétel és a hatás kifejtése után a biszfoszfonátok a csontban raktározódnak. A felezési idő nagyon hosszúnak tűnik (valószínűleg akár több év is lehet) a csontvázban történő tárolás miatt. Ez a hosszú csontritkulás a magyarázata annak, hogy az intravénás injekciók egyszeri vagy rövid kúrái miért lehetnek hosszú ideig hatékonyak olyan betegeknél, akiknél a csont nagymértékű cserélődéssel jár, mint például a Pagets-kór. A csontban mélyen tárolt biszfoszfonátok valószínűleg inaktívak, de nyilvánvalóan jelentős mennyiségek szabadulhatnak fel a reszorpciós folyamat során.
Intravénás adás
A rossz és változó felszívódás, a csontban való tárolással járó hosszan tartó hatás, valamint az új, nagy hatású biszfoszfonátok kifejlesztése magyarázhatja, hogy az intermittáló intravénás adás miért hatásos a fokozott csontreszorpcióval járó betegségekben. Bár a biszfoszfonátoknak az oszteoporózisban végzett sikeres vizsgálatai során szájon át szedhető készítményeket alkalmaztak, egy jelenlegi vizsgálatban e csoport egyik hatékony tagjának háromhavonta történő intravénás injekciózását vizsgálják.
Az intravénás infúzió sikeres és kényelmes eszköze a rákos megbetegedések, a myeloma multiplex vagy a szilárd daganatokból származó csontmetasztázisok hiperkalcémia kezelésének. A biszfoszfonátok egyre növekvő hatékonysága miatt most a kevésbé kényelmes és hosszan tartó infúziók alternatívájaként vizsgálják az egyszeri gyors intravénás injekciót.
A biszfoszfonátok hatásmechanizmusai
Ektopikus meszesedés
A pirofoszfát in vivo gátolja az ektopikus meszesedést, és ez volt a biszfoszfonátok egyik legkorábban megfigyelt hatása.1 Az etidronát továbbra is az a biszfoszfonát, amely kísérleti vagy klinikai alkalmazás esetén a legnagyobb valószínűséggel gátolja a meszesedést. Az etidronátnak a csontreszorpció gátlásához szükséges koncentrációja hasonló ahhoz, amely a kalcifikációt megakadályozza. Ennek az a hátránya, hogy a csont jelentős alulmineralizációja következhet be, ha az etidronátot nem körültekintően, korlátozott dózisban adják. Az új biszfoszfonát-analógok megjelenésével a szén-oldalláncok módosításai fokozatosan növelték a csontfelszívódást gátló hatásukat, így lényegében nincs hatásuk a meszesedésre.
Újjáépítés
Ha biszfoszfonátokat adunk növekvő patkányoknak, a hosszú csontok végeinél csökken az újjáépítés, és rendellenes alakot eredményez. Ezt a hatást jelenleg modellként használják az új vegyületek hatásosságának becslésére.
Reszorpció
A biszfoszfonátok in vivo és in vitro nagyon hatékony gátlói a csontreszorpciónak.2 Gyorsan hatnak, és a maximális hatás és annak időtartama a dózistól függ. A csont szervi kultúrákban bármilyen kezelést alkalmaznak a csontreszorpció fokozására, a biszfoszfonátok gátolhatják azt. Számos ilyen szervkultúra-rendszerben a biszfoszfonátok között in vitro megfigyelt szerkezet-hatás összefüggések megmaradnak a patkányon végzett in vivo vizsgálatokban. Amikor az izolált oszteoklasztok reszorpcióját csont- vagy dentinszeleteken vizsgálják, ezt is gátolják a biszfoszfonátok. Úgy tűnik, hogy a biszfoszfonátokat a csonton aktív oszteoklasztok veszik fel, és gátolják a kulcsfontosságú intracelluláris folyamatokat.
Oszteoklasztikus és oszteoblasztikus aktivitás
A biszfoszfonátok nem kizárólag az oszteoklasztokra gyakorolt közvetlen hatáson keresztül fejthetik ki hatásukat. In vitro gátolhatják az oszteoblasztok aktivitását és proliferációját. Az oszteoblasztok az oszteoklasztok képződésének és aktivitásának fontos serkentői, és számos, a csontreszorpciót serkentő tényező az oszteoblasztokra gyakorolt hatáson keresztül teszi ezt. A biszfoszfonátok egyik lehetséges hatásmechanizmusa az, hogy az oszteoblasztot az oszteoklasztképződés és ezáltal a csontreszorpció gátló(k) termelésére serkentik.3
Újabb betekintés a biszfoszfonátok molekuláris hatásmechanizmusaiba
Azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek révén ezek az oszteoklasztokra gyakorolt hatások létrejönnek, jelenleg fejtik ki.4 Az első pirofoszfát-szerű biszfoszfonátok (mint az etidronát és a klodronát) beépülnek az adenozin-trifoszfátba (ATP), a sejt energiaforrásába. Az így keletkező vegyületek ellenállnak a hidrolízisnek, és felhalmozódásuk az oszteoklaszt halálához vezet.5
Nem ismert, hogy a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok is beépülnek-e az ATP-be. Valószínűleg nem, mivel sejtszintű hatásuk sokkal alacsonyabb koncentrációban jelentkezik, mint az első generációs biszfoszfonátoké. Az erősebb nitrogéntartalmú biszfoszfonátokról nemrégiben kimutatták, hogy gátolják a mevalonát-útvonal enzimjeit.6 Ez a bioszintetikus útvonal felelős a koleszterin és az izoprenoid vegyületek (farnesyldifoszfát és geranyilgeranyldifoszfát) előállításáért, amelyek a kis GTPázok poszttranszlációs módosításához (preniláció) szükségesek. Ezek a kis GTPázok olyan jelzőfehérjék, amelyek számos olyan sejtfolyamatot szabályoznak, mint a membrán fodrozódása, a citoszkeletális szerveződés és a vezikulák mozgása, amelyek szükségesek az oszteoklasztok működéséhez.
TOVÁBBI OLVASMÁNYOK
Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease: from the laboratory to the patient. 4. kiadás. San Diego: Academic Press; 2000.
Rodan GA, Fleisch HA. Biszfoszfonátok: hatásmechanizmusok. J Clin Invest 1996;97:2692-6.
Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, et al. The pharmacology of bisphosphonates and new insights into their mechanisms of action. J Bone Miner Res 1999;14 Suppl 2:53-65.
E-mail:
| Támogatott receptek biszfoszfonátokra | ||||
|
A biszfoszfonátok a gyógyszerellátási rendszer és a hazatérési gyógyszerellátási rendszer keretében kaphatók. Használatuk egyre növekszik, a legtöbb receptet az alendronát teszi ki.
Biszfoszfonátok: Támogatott vények A Gyógyszerellátási Tanácsadó Bizottság gyógyszerfelhasználási albizottságának adatai |
||||
.