Hépatotoxicité de grade 3 après un traitement par Fulvestrant, Palbociclib et Erdafitinib chez une patiente atteinte d’un cancer du sein métastatique ER-Positif/PR-Négatif/HER2-Négatif : A Case Report

Abstract

Une femme de 49 ans atteinte d’un cancer du sein métastatique ER-positif/PR-négatif/HER2-négatif a présenté une hépatotoxicité de grade 3 après le début d’un essai clinique de fulvestrant, palbociclib et erdafitinib. Le fulvestrant a été déterminé comme étant le médicament le plus probablement responsable de cet effet hépatotoxique. Ce rapport de cas détaille le moment et la nature de cette lésion hépatique induite par le médicament, ajoutant un soutien à un domaine qui n’a pas encore été décrit de manière adéquate dans la littérature existante.

© 2020 Le(s) auteur(s). Publié par S. Karger AG, Bâle

Introduction

Un essai clinique est en cours pour étudier la sécurité et l’efficacité du fulvestrant, du palbociclib et de l’erdafitinib chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique ER-positif, HER2-négatif et amplifié par le FGFR. Le fulvestrant est un anti-œstrogène pur qui est couramment utilisé pour traiter les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs. Le palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes de la cycline qui est utilisé en association avec une hormonothérapie dans les cas de cancer du sein métastatique ER+/HER2- chez les femmes ménopausées. L’erdafitinib est un inhibiteur pan-FGFR expérimental.

L’hépatotoxicité est un effet secondaire fréquent de la chimiothérapie cytotoxique, rendant essentielle la surveillance des tests de la fonction hépatique chez les patients sous chimiothérapie . Les médicaments de cet essai clinique ont été associés à des taux variables d’hépatotoxicité. Le fulvestrant a été associé à des élévations asymptomatiques, transitoires et non limitatives de la dose des enzymes hépatiques sériques chez jusqu’à 15 % des patients. Ces élévations dépassent 5 fois la limite supérieure de la normale dans seulement 1 à 2 % des cas. Il existe très peu de travaux publiés décrivant l’évolution détaillée et la chronologie de ces lésions hépatiques induites par le fulvestrant. Un rapport de cas a été trouvé décrivant une hépatotoxicité cliniquement apparente suite à un traitement par fulvestrant, qui s’est résolue en 2 semaines .

Une revue de la littérature révèle également peu de soutien à une lésion hépatique cliniquement apparente attribuable au palbociclib . Il y a eu un rapport publié détaillant deux cas de pseudocirrhose et de décès liés au foie après 2 à 3 mois de traitement par palbociclib. Un autre rapport de cas décrit une élévation des transaminases chez un patient après trois cycles de palbociclib. Les essais cliniques des inhibiteurs de la CDK4/6 dans leur ensemble ont montré des taux d’hépatotoxicité inférieurs à 10 %, et les taux les plus faibles ont été observés avec le palbociclib en particulier, avec des élévations de grade 3/4 de l’aspartate aminotransférase (AST) et de l’alanine aminotransférase (ALT) signalées chez 3,3 et 2,3 % de tous les patients, respectivement.

Il existe peu de recherches sur l’erdafitinib, mais jusqu’à présent, les événements indésirables les plus courants n’incluent pas l’hépatotoxicité . Un rapport détaille un cas d’hépatotoxicité limitant la dose, survenu au 15e jour du cycle 1 (C1D15) du traitement. Un autre patient a présenté des élévations de grade 3 des taux d’AST et d’ALT le jour C1D14, qui ont disparu après 8 jours d’interruption de la dose. Il n’y a pratiquement aucun rapport d’hépatotoxicité de grade 4 avec l’erdafitinib. Des élévations de grade 3 de l’ALT, de l’AST et des phosphatases alcalines sont survenues chez 3,7, 5,3 et 2,7% de tous les patients, respectivement .

Ce rapport détaillera un cas d’hépatotoxicité de grade 3 après l’initiation de cet essai clinique de fulvestrant, palbociclib et erdafitinib.

Rapport de cas

Une femme de 49 ans atteinte d’un cancer du sein ER+/PR-/HER2- avec métastases osseuses et hépatiques a commencé un essai clinique de palbociclib, fulvestrant et erdafitinib le 3 janvier 2019 (C1D1). Ce jour-là, elle a reçu une injection intramusculaire de 500 mg de fulvestrant, un comprimé de 125 mg de palbociclib (à prendre une fois par jour pendant 21 jours puis à suspendre pendant 7 jours dans un cycle de 28 jours), et deux comprimés de 4 mg d’erdafitinib (à prendre quotidiennement). Les tests de la fonction hépatique étaient tous dans les limites normales à ce moment-là. Deux jours plus tard (C1D3), elle est devenue de plus en plus fatiguée et a eu des nausées. Le jour suivant (C1D4), elle a commencé à avoir une diarrhée aqueuse et pâle. Le jour C1D5, elle a ressenti une douleur abdominale intense, avec des crampes, dans le quadrant supérieur droit et dans la région médiane de l’épigastre. Elle a arrêté les médicaments oraux de l’essai le jour C1D7. À ce moment-là, ses symptômes s’étaient grandement améliorés et elle ne souffrait plus que de douleurs intermittentes dans le quadrant supérieur droit. Le lendemain (C1D8), on a constaté que ses enzymes hépatiques étaient nettement élevées (tableau 1) et elle a été admise au Vanderbilt University Medical Center pour des examens complémentaires. Elle ne présentait pas d’altération de l’état mental, d’ictère, de fièvre ou de dysfonctionnement hémorragique.

Bien que l’effet secondaire des médicaments ait été suspecté comme l’étiologie la plus probable de la lésion hépatique aiguë de la patiente, un bilan complet recherchant d’autres causes potentielles a été réalisé. Le panel de l’hépatite A, le panel de l’hépatite B, les IgG de l’hépatite C et les anticorps de l’hépatite D étaient tous négatifs. Les taux d’acétaminophène et d’éthanol étaient dans les limites normales. L’anticorps antinucléaire était négatif. L’IgG F-actine était négatif. CMV et EBV étaient négatifs. L’échographie abdominale n’a montré aucun signe de cholécystolithiase ou d’obstruction biliaire.

Au cours de l’hospitalisation de la patiente, ses enzymes hépatiques ont continué à avoir une tendance à la baisse et elle est restée asymptomatique. À son apogée, l’AST a atteint un niveau de 698 (17,45 fois la limite supérieure de la normale, grade 3 selon les critères du NCI) le C1D9, s’est résolu au grade 2 le C1D12, au grade 1 le C1D13, et est revenu dans la plage normale le C1D15. L’ALT a atteint un pic à 893 (16,24 fois la limite supérieure de la normale, grade 3 selon les critères du NCI) en C1D10 et est redevenue de grade 2 en C1D15. La phosphatase alcaline a atteint un pic de 336 U/L (2,24 fois la limite supérieure de la normale, grade 1 selon les critères du NCI) à la date du premier jour et est restée de grade 1 tout au long du suivi. La bilirubine totale est restée dans les limites normales tout au long du suivi.

Il a été déterminé que le coupable le plus probable de cette lésion hépatique d’origine médicamenteuse (DILI) était le fulvestrant. Des trois médicaments étudiés, c’est celui qui présente le plus grand nombre de preuves à l’appui de ses antécédents d’effets secondaires hépatotoxiques. De plus, cette patiente a signalé l’apparition des symptômes peu de temps après l’injection de fulvestrant, tandis que ses symptômes se sont améliorés au cours de la semaine suivante malgré la poursuite du traitement par erdafitinib et palbociclib. En outre, elle avait été traitée auparavant par un traitement de 5 mois de palbociclib sans réaction indésirable ni lésion hépatique, ce qui rendait peu probable que le palbociclib soit le coupable. Au suivi de 30 jours, la patiente n’avait pas de nouvelles plaintes ni d’effets indésirables et avait commencé un nouveau traitement.

Discussion

Les DILI sont un événement courant qui peut expliquer environ 10 % de tous les cas d’hépatite aiguë et sont l’une des raisons les plus courantes pour lesquelles un médicament est retiré du marché. Bien que les médicaments les plus souvent mis en cause soient l’acétaminophène et les antibiotiques, il a été démontré que plus de 1 000 médicaments différents ont le potentiel de provoquer une IVCI, y compris de nombreux médicaments chimiothérapeutiques.

Diverses thérapies endocriniennes pour le cancer du sein se sont avérées entraîner des lésions hépatiques, mais les mécanismes exacts de ces processus ne sont pas bien compris. Le fulvestrant est largement métabolisé par le foie via l’enzyme CYP3A4 du cytochrome P450, mais le mécanisme exact des lésions hépatocellulaires est incertain. Il a été suggéré que les produits métaboliques toxiques ou immunogènes du médicament pourraient être responsables de l’hépatotoxicité. D’autres traitements hormonaux similaires ont également été impliqués dans l’hépatotoxicité. Par exemple, le tamoxifène, modulateur sélectif des récepteurs d’œstrogènes, a un lien bien documenté avec le développement d’une stéatose hépatique et d’une stéatohépatite lors d’un traitement à long terme, attribué à ses effets œstrogéniques sur des foies génétiquement prédisposés . Les inhibiteurs de l’aromatase qui bloquent la synthèse des oestrogènes ont, comme le fulvestrant, provoqué de manière peu fréquente de légères élévations transitoires des enzymes hépatiques, mais le mécanisme exact de ces lésions n’a pas été élucidé. Au fur et à mesure que la littérature décrivant l’hépatotoxicité suite à ces thérapies endocriniennes augmente, la description des mécanismes derrière ces processus sera un domaine important de la recherche future.

Bien qu’il existe des preuves soutenant le potentiel d’hépatotoxicité du fulvestrant, il y a très peu de données existantes décrivant le moment et l’évolution de cette lésion hépatique dans la littérature actuelle. Grâce aux données disponibles dans ce rapport de cas, cette évolution temporelle peut être davantage élucidée. Les symptômes de nausée et de fatigue sont apparus 2 jours après l’injection de fulvestrant, et l’aggravation de la douleur du quadrant supérieur droit s’est poursuivie pendant les 2 jours suivants avant de disparaître en grande partie au jour 7. L’élévation de l’AST a atteint le grade 3 dans les 8 jours suivant le début du traitement, a culminé le 9e jour et est redevenue normale au 15e jour. L’élévation de l’ALT a atteint le grade 3 au jour 8, a culminé au jour 10 et est revenue au grade 2 au jour 15. L’élévation de la phosphatase alcaline a atteint le grade 1 au jour 8, a culminé au jour 10 et est restée de grade 1 au jour 15. Des recherches antérieures avaient suggéré que, bien que rare, le fulvestrant pouvait entraîner des élévations sévères des enzymes hépatiques. Ces données ne font pas qu’étayer cette notion, elles apportent la preuve que cette hépatotoxicité peut être à la fois grave et symptomatique. L’évolution de notre patiente suggère également que cette lésion hépatique est réversible avec l’arrêt du médicament. Ce cas améliore notre compréhension d’une complication rare mais grave du traitement du cancer du sein. Au fur et à mesure que l’hépatotoxicité induite par les médicaments gagne en reconnaissance dans ce domaine, nous sommes mieux équipés pour l’inclure dans les diagnostics différentiels, comprendre ce à quoi il faut s’attendre au fur et à mesure de son évolution, et être proactifs dans son traitement lorsque nous envisageons des régimes de traitement alternatifs pour le cancer sous-jacent.

Déclaration d’éthique

Ce rapport a été mené de manière éthique avec le consentement du patient.

Déclaration de divulgation

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Contributions des auteurs

Alyssa Schlotman a acquis et interprété les données et a rédigé le travail. Adam Stater, Kyle Schuler et Judd Heideman ont acquis et interprété les données et révisé le travail de manière critique. Vandana Abramson a conçu l’idée originale du travail, a révisé le travail et a approuvé la version finale à publier.

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