Gène du récepteur de la mélanocortine 1

Introduction

Les mélanocytes fabriquent deux formes de mélanine dans la peau, les cheveux et les yeux.

• L’eumélanine est un pigment foncé qui protège contre les effets nocifs du rayonnement ultraviolet (UVR) du soleil.
• La phaéomélanine est un pigment plus clair, qui est associé à une sensibilité accrue aux dommages causés par les radicaux libres des UVR .

Cheveux roux, peau claire et taches de rousseur – les effets de la phaeomélanine

Qu’est-ce que le gène du récepteur de la mélanocortine 1 ?

Le gène du récepteur de la mélanocortine 1 (MC1R) code pour le récepteur de l’hormone stimulante de la mélanocortine (également appelée hormone stimulante des mélanocytes ou MSH), qui se trouve à la surface des mélanocytes.

• La liaison de la MSH à MC1R favorise l’adénylate cyclase, augmentant les niveaux intracellulaires d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) .
• Ceci fait passer la production de pigments de la phaeomélanine à l’eumélanine.

MC1R est cartographié sur le chromosome 16q24.3, ce qui signifie qu’il est situé sur le bras long du chromosome 16, en position 24.3 près du télomère (la coiffe protectrice à l’extrémité du chromosome qui se raccourcit à chaque réplication) .

Quels sont les variants du gène MC1R ?

Le gène MC1R est hautement polymorphe dans les populations caucasiennes, avec plus de 80 variants décrits dans la population . Bien que le nombre exact de personnes porteuses des variants du gène MC1R soit difficile à déterminer globalement, des études en population ont estimé que 1 à 2 % de la population est porteuse d’un allèle variant pour ce gène. Ce nombre est très variable en fonction de la région et de la population.

Dans les populations d’ascendance nord-européenne :

• Quatre variants du gène MC1R (V60L, V92M, R151C et R160W) sont présents, à une fréquence de 5%
• Cinq variants du gène MC1R (D84E, R142H, I155T, R163Q et D294H) sont présents dans 1 à 5% de la population
• Les autres allèles sont présents à une fréquence inférieure à 1% .

Que sont les phénotypes liés au MC1R ?

Un phénotype fait référence aux caractéristiques observables liées à un gène ; dans le cas du gène MC1R, un phénotype lié est la couleur des cheveux.

La couleur des cheveux est un trait autosomique récessif exprimé par le gène MC1R.

• La plupart des individus ayant une couleur de cheveux rouge pur (RHC) sont homozygotes pour deux allèles MC1R variants.
• Les gènes à haute pénétrance (à savoir, R151C, R160W, D294H et D84E) sont désignés par ‘R’ et entraînent presque toujours une couleur de cheveux roux lorsqu’ils sont homozygotes (RR) .
• Les personnes ayant une couleur de cheveux blonde fraise ou auburn sont hétérozygotes, porteuses d’un seul allèle hypomorphe de la variante (Rr).

Les variantes MC1R ne sont pas toutes associées aux cheveux roux.

• Les variants V60L, R163Q et V92M, désignés par « r », ne produisent pas de cheveux roux lorsqu’ils sont combinés avec les allèles hautement pénétrants, en raison soit d’une légère déficience fonctionnelle, soit d’un couplage normal de la voie de l’AMPc.
• V60L est commun dans la population générale non RHC (15%≤), y compris les populations asiatiques et les Caucasiens à la peau plus foncée, et est considéré comme une mutation silencieuse .

Quelles sont les caractéristiques cliniques des variants MC1R ?

Les personnes porteuses d’un allèle R homozygote (RR) ou hétérozygote composé (Rr) présenteront souvent au moins un des traits caractéristiques suivants :

• Un degré de cheveux roux, auburn ou blond fraise (cuir chevelu et barbe)
• Peau claire
• Couleur des yeux claire
• Freckling
• Sensibilité au soleil (mauvaise réponse au bronzage et lentigines solaires)
• Membres de la famille présentant des caractéristiques similaires.

Quelles sont les complications des variants MC1R ?

Il a été démontré que les mutations germinales de MC1R augmentent le risque de mélanome cutané. Les traits phénotypiques MC1R rendent un individu plus sensible aux dommages causés par les ultraviolets (UV) et le mélanome peut survenir sans exposition excessive aux UV. Chez les patients présentant des variantes du gène MC1R, le mélanome survient plus fréquemment et à un âge d’apparition plus précoce que dans la population générale.

Les autres mutations germinales qui augmentent le risque de mélanome comprennent l’inhibiteur de la kinase dépendant de la cycline 2A (CDKN2A), et la kinase dépendant de la cycline 4 (CDK4) .

Le risque de mélanome dû à la mutation MC1R est modéré par rapport à celui survenant avec les mutations CDKN2A et CDK4. Les variants MC1R peuvent modifier la pénétrance de CDKN2A, augmentant l’incidence et diminuant l’âge d’apparition du mélanome jusqu’à 21 ans, par rapport aux individus présentant uniquement des mutations CDK2NA .

Certaines études ont suggéré que les individus présentant au moins un allèle variant MC1R avaient une augmentation de 5 à 15 fois de la susceptibilité aux mélanomes mutants v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B (BRAF) . Cette constatation doit être approfondie, car d’autres études n’ont pas trouvé la même association.

Comment les variants MC1R sont-ils diagnostiqués ?

Un pedigree génétique complet peut indiquer s’il y a un variant du gène MC1R qui court dans la famille et son modèle d’héritage. Un test génétique peut être indiqué s’il existe une forte histoire familiale de mélanome chez un individu aux cheveux roux et autres traits phénotypiques.

Cependant, le test génétique pour les variants MC1R est le plus souvent entrepris à des fins de recherche. L’ensemble de la région codante est évalué par une analyse bidirectionnelle de la séquence Sanger.

Que puis-je faire si j’ai un variant MC1R ?

Les personnes susceptibles d’avoir des variants MC1R, qui ont des cheveux roux ou blonds, une coloration claire des yeux et des taches de rousseur, doivent savoir qu’elles ont un risque accru de mélanome, ainsi que d’autres formes de cancer de la peau.

L’adoption d’un comportement prudent face au soleil consiste à porter des vêtements de protection solaire, à appliquer de la crème solaire à intervalles réguliers lorsqu’on est à l’extérieur et à éviter les coups de soleil intenses ou fréquents.

Il faut conseiller aux personnes porteuses des gènes de la variante MC1R de procéder à un auto-examen régulier de la peau dès le début de la vie adulte et d’effectuer des contrôles de la peau par un professionnel de santé qualifié. Faites attention aux lésions cutanées pigmentées et non pigmentées présentant les caractéristiques suivantes :

• Le « vilain petit canard » – la lésion a un aspect différent de leurs autres lésions
• Une lésion qui s’agrandit ou change de couleur, de forme et de structure
• Une lésion présentant les caractéristiques « ABCD » :
  • Asymétrie
  • Irrégularité des bords
  • Variation de la couleur
  • Diamètre > 6 mm (grande taille).