Synnynnäisen amputaation tarkkaa syytä ei tunneta, ja se voi johtua useista syistä. Useimmat tapaukset kuitenkin osoittavat, että raskauden kolmen ensimmäisen kuukauden aikana syntyy eniten synnynnäisiä epämuodostumia, koska silloin sikiön elimet alkavat muodostua. Yksi yleinen syy on lapsivesikaistan oireyhtymä, joka syntyy, kun sikiön sisempi kalvo (amnion) repeää ilman, että ulompi kalvo (chorion) vahingoittuu. Repeytyneestä amnionista peräisin olevat kuitunauhat kelluvat lapsivedessä ja voivat kietoutua sikiöön, jolloin kehittyvien raajojen verenkierto vähenee siinä määrin, että raajat voivat kuristua; kudokset kuolevat ja imeytyvät lapsiveteen. Vauvalta, jolla on synnynnäinen amputaatio, voi puuttua osa raajasta tai koko raaja, mikä johtaa raajan täydelliseen puuttumiseen tietyn pisteen jälkeen, jolloin jäljelle jää vain tynkä, jota kutsutaan poikittaiseksi puutokseksi tai ameliaksi. Kun tietty osa puuttuu, puhutaan pitkittäispuutoksesta. Lopuksi fokomeliasta puhutaan silloin, kun raajasta puuttuu vain keskimmäinen osa; esimerkiksi silloin, kun kädet tai jalat ovat suoraan kiinni vartalossa.amnionin repeämät voivat johtua:
- teratogeenisistä lääkkeistä (esim. talidomidi, joka aiheuttaa fokomeliaa) tai ympäristökemikaalit
- ionisoiva säteily (atomiaseet, radiojodi, sädehoito)
- infektiot
- metabolinen epätasapaino
- trauma
Synnynnäinen amputaatio on harvinaisin syy amputaatiolle, mutta se BMC Musculoskeletal Disorders -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa todettiin, että 21.1 vauvasta 10 000:sta syntyi Alankomaissa puuttuva tai epämuodostunut raaja vuosina 1981-2010, ja CDC arvioi, että Yhdysvalloissa syntyy 4 vauvaa 10 000:sta, joilla on yläraajapuutos, ja 2 vauvaa 10 000:sta, joilla on alaraajapuutos. Tiettyjen historian ajanjaksojen aikana synnynnäisten amputaatioiden on todettu lisääntyneen. Yksi esimerkki on 1960-luvulla tapahtunut talidomiditragedia, kun raskaana oleville äideille annettiin rauhoittavaa lääkettä, joka sisälsi haitallista lääkettä, mikä johti ilman raajoja syntyneiden lasten määrän lisääntymiseen.