Tiltonilla oli varhaisia rooleja muun muassa televisiosarjoissa Happy Days ja Kahdeksan on tarpeeksi. Hän teki ensimmäisen elokuvaesiintymisensä Jodie Fosterin rinnalla elokuvassa Freaky Friday (1976). Vuonna 1978 Tilton esiintyi cameona John Miliuksen elokuvassa Big Wednesday. Seuraavana vuonna hän teki suuren läpimurtonsa saamalla Lucy Ewingin, John ”Jock” Ewing vanhemman ja entisen Eleanor ”Ellie” Southworthin ovelan, viettelevän ja usein turhautuneen pojantyttären Lucy Ewingin roolin televisiosarjassa Dallas, näyttelijöiden Jim Davisin, Barbara Bel Geddesin ja Larry Hagmanin rinnalla vuosina 1978-1985 ja 1988-1990. Hän esiintyi myös yhdessä jaksossa sarjan spin-off-sarjassa Knots Landing vuonna 1980. Dallas-kuuluisuutensa huipulla hän sai 50 000 dollarin palkan jaksoa kohden, esiintyi 500 lehden kannessa ja veti 65 miljoonaa katsojaa vuoden 1981 televisiohäihinsä.
Tilton on myös laulaja, ja hän lainasi laulutaitonsa vuoden 1978 Dallasin jaksossa ”Runaway”, jossa Greg Evigan oli vierailevana tähtenä. Vuonna 1984 hän julkaisi dance-pop-singlen ”C’est La Vie”, josta tuli hitti useissa Euroopan maissa, mutta ei Yhdysvalloissa. Hän esiintyi Circus of the Stars -ohjelmassa vuosina 1979 ja 1991, ja kerran hän toimi veitsenheittäjän kohdetyttönä pukeutuneena kultaisiin bikineihin. Tilton esiintyi myös peliohjelmissa, kuten Family Feud, Battle of the Network Stars, Hollywood Squares, Pyramid, 1 vs. 100 ja Catch 21. Hän oli myös panelisti Match Game -ohjelman syndikoidussa versiossa vuosina 1979-1982. Hän myös juonsi myymättä jääneen pilottiohjelman, jonka tarkoituksena oli herättää sarja uudelleen henkiin syndikoituna nimellä MG2 vuonna 1996.
Tilton oli vierailevana juontajana Saturday Night Live -ohjelman jaksossa 21. helmikuuta 1981, jossa parodioitiin kuuluisaa Dallasin ”Kuka ampui J.R:n?” -jaksoa. Jaksossa näyttelijä Charles Rocket ammuttiin rintaan tarkka-ampujan toimesta, kun hän teki sketsin seksikkäästä pariskunnasta (Gail Matthiuksen ollessa hänen kumppaninsa), joka kylvetti koiraa ja lausui vihjailuja. Ohjelman lopussa, ”jäähyväisten” aikana, Tilton kysyi Rocketilta, miltä hänestä tuntui, kun häntä ammuttiin. Rocket improvisoi roolihahmonsa mukaisesti: ”Voi hitto, tämä on ensimmäinen kerta elämässäni, kun minua ammutaan. Haluaisin tietää, kuka vittu sen teki.” Rocketin improvisaatio, joka rikkoi FCC:n lähetysstandardeja, johti hänen erottamiseensa ohjelman näyttelijäkaartista.
Tilton esiintyi 1990-luvulla useissa Abdominizer-sarjan suoramarkkinointitreenilaitteiden mainoksissa. Hän esiintyi omana itsenään Married… with Children -sarjan jaksossa nimeltä ”Tis Time to Smell the Roses”, joka lähetti hänen osallistumisensa Abdominizeriin. Lisäksi hän on esiintynyt useissa send-up-komedioissa, kuten The Silence of the Hams (1994), Superhero Movie (2008) ja Paranormal Calamity (2010). Vuonna 2005 hän esiintyi brittiläisessä tosi-tv-sarjassa The Farm.
Vuonna 2001 Young Artist Foundation palkitsi Tiltonin entisen lapsitähden ”Lifetime Achievement” -palkinnolla roolistaan Lucy Ewingina alkuperäisessä Dallas-televisiosarjassa. Tammikuussa 2012 Tilton oli kilpailijana brittiläisessä Dancing on Ice -luistelusarjassa sen seitsemännellä kaudella, jossa hänen parinaan oli amerikkalainen taitoluistelija Matthew Gonzalez. Tilton kuitenkin äänestettiin ulos kilpailusta 12-viikkoisen jakson viidennellä viikolla.
Vuonna 2012 Tilton liittyi TNT:n Dallasin herätyssarjan näyttelijäkaartiin ja esitti uudelleen Lucy Ewingin roolinsa useissa jaksoissa.