Pyrofosfaatti on normaali aineenvaihdunnan sivutuote. Bisfosfonaatit ovat pyrofosfaatin analogeja, joilla on voimakas luun resorptiota estävä vaikutus. Ne ovat tehokkaita lääkkeitä luusairauksissa, joille on ominaista lisääntynyt luun resorptio, kuten Pagetsin tauti, osteoporoosi, syövän hyperkalsemia, multippeli myelooma ja luustometastaasit. Bisfosfonaatit adsorboituvat erittäin tehokkaasti hydroksiapatiittiin, joka on luun kalsiumin ja fosfaatin kiteinen muoto. Tämän vuoksi ne ovat käyttökelpoisia luun tähystyslääkkeiden komponentteja.
Kaikkien bisfosfonaattien farmakologiset vaikutukset ovat samankaltaisia, mutta lääketeollisuuden markkinointistrategiat ovat suunnanneet eri yhdisteitä tiettyjen luun resorptiohäiriöiden hoitoon.
Bisfosfonaattien kemia
Pyrofosfaattia syntyy monissa anabolisissa prosesseissa. Se hydrolysoituu nopeasti kahdeksi fosfaattiryhmäkseen. Jos pyrofosfaattimolekyylin yhdistävä happiatomi korvataan hiiliatomilla, muodostuu bisfosfonaatti (kuva 1). Nämä analogit kestävät täysin hydrolyysiä ja ovat kemiallisesti erittäin vakaita. Pyrofosfaatin tavoin bisfosfonaatit sitoutuvat luun hydroksiapatiittikiteisiin ja estävät sekä niiden kasvun että liukenemisen.
Kuva 1 Pyrofosfaatin ja bisfosfonaattien kemiallinen rakenne
Rakenne-aktiivisuussuhteet
Bisfosfonaattien biologista aktiivisuutta voidaan muuttaa muuttamalla hiiliatomin kahden sivuketjun rakennetta. Sitoutuminen luun mineraaliin riippuu P-C-P-rakenteesta, ja sitä tehostetaan sisällyttämällä R1-kohtaan hydroksyyliryhmä. R2-sivuketjun rakenne ja kolmiulotteinen konfiguraatio määräävät bisfosfonaattien soluvaikutukset ja niiden suhteellisen tehokkuuden luun resorption estäjinä. Jokaisella bisfosfonaatilla on oma aktiivisuusprofiilinsa, joka määräytyy sen ainutlaatuisen sivuketjun mukaan (kuva 2).
| Kuva 2 Bisfosfonaattien rakenne-aktiivisuussuhteet | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Bisfosfonaattien sitoutuminen hydroksiapatiittiin ja biologinen aktiivisuus riippuvat P-C-P-ryhmästä ja R1- ja R2-sivuketjujen rakenteesta. (Muokattu luvalla lähteestä Russell et al, 1999).
* Tarkoittaa bisfosfonaatteja, jotka on jo hyväksytty yhteen tai useampaan käyttöaiheeseen yhdessä tai useammassa maassa |
Etidronaatin ja klodronaatin varhaisessa kliinisessä käytössä osoitetun lupauksen jälkeen, syntetisoitiin uudempia bisfosfonaatteja, jotka sisältävät primäärisen typpiatomin alkyyliketjussa (pamidronaatti, alendronaatti). Tämä lisäsi antiresorptiotehon jopa satakertaiseksi. Myöhemmin R2-sivuketjua muutettiin tertiäärisiä typpiryhmiä sisältävien yhdisteiden, kuten ibandronaatin ja olpadronaatin, valmistamiseksi, mikä lisäsi tehoa entisestään. Tähän mennessä tehokkaimmat bisfosfonaatit, risedronaatti ja tsoledronaatti, sisältävät typpiatomin heterosyklisen renkaan sisällä. Ne ovat joissakin koejärjestelmissä jopa 10 000 kertaa tehokkaampia kuin etidronaatti. Vaikka R2-sivuketjun rakenne on tärkein tekijä antiresorptiotehon kannalta, molemmat fosfonaattiryhmät ovat välttämättömiä, jotta lääkkeet olisivat farmakologisesti aktiivisia.
Kliininen farmakologia
Bisfosfonaateille on ominaista huono imeytyminen suolistosta, mutta erittäin selektiivinen paikantuminen ja pitkäaikainen varastoituminen luuhun. Stabiilisuutensa ansiosta bisfosfonaatit imeytyvät, varastoituvat ja erittyvät muuttumattomina.
Imeytyminen
Suoliston kautta imeytyminen on hyvin vähäistä ja vaihtelevaa (1-10 %). Se tapahtuu passiivisen diffuusion kautta mahalaukussa ja ylemmässä ohutsuolessa, ja se vähenee, jos lääke annetaan kalsiumin tai raudan kanssa. Bisfosfonaatteja ei siksi koskaan anneta aterian yhteydessä tai maitotuotteiden kanssa.
Puoliintumisaika
Koska 20-80 % imeytyneestä bisfosfonaatista imeytyy nopeasti luuhun ja loput erittyy nopeasti virtsaan, bisfosfonaattien puoliintumisaika verenkierrossa on lyhyt (0,5-2 tuntia). Laskeutuminen luuhun tapahtuu luun muodostumis- ja resorptiokohtiin. Tätä ominaisuutta hyödynnetään ydinlääketieteessä, kun teknetium 99:llä leimattua bisfosfonaattia käytetään luun tähystyksessä.
Kun bisfosfonaatit ovat imeytyneet luuhun ja saaneet aikaan vaikutuksen, ne varastoituvat luuhun. Puoliintumisaika näyttää olevan hyvin pitkä (todennäköisesti jopa useita vuosia) tämän luustoon varastoitumisen vuoksi. Juuri tämä pitkä luuston varastoituminen selittää sen, miksi yksittäiset tai lyhyet suonensisäiset injektiokuurit voivat olla tehokkaita pitkään potilailla, joilla on sairauksia, joissa luun vaihtuvuus on suuri, kuten Pagetsin tauti. Syvälle luuhun varastoituneet bisfosfonaatit ovat todennäköisesti inaktiivisia, mutta resorptioprosessin aikana niistä voi vapautua selvästi merkittäviä määriä.
Intravenoosinen anto
Heikko ja vaihteleva imeytyminen, pitkittynyt vaikutus luuhun varastoitumisen myötä sekä uusien, erittäin voimakkaiden bisfosfonaattien kehittyminen voivat selittää, miksi ajoittainen laskimonsisäinen anto on tehokasta sairauksissa, joissa luun resorptio on lisääntynyt. Vaikka osteoporoosin hoidossa menestyksekkäissä bisfosfonaattitutkimuksissa on käytetty suun kautta otettavia valmisteita, meneillään olevassa tutkimuksessa tutkitaan kolmen kuukauden välein laskimonsisäisesti annettavia injektioita tämän luokan voimakkaalle jäsenelle.
Intermittoiva laskimonsisäinen infuusio on menestyksekäs ja kätevä keino hoitaa syövän, multippelin myelooman tai kiinteiden kasvainten luustometastaasien aiheuttamaa hyperkalsemiaa. Bisfosfonaattien tehon jatkuvasti kasvaessa tutkitaan nyt yksittäistä nopeaa laskimonsisäistä injektiota vaihtoehtona epätyydyttävämmille ja pitkäkestoisemmille infuusioille.
Bisfosfonaattien vaikutusmekanismit
Ektooppinen kalkkiutuminen
Pyrofosfaatti estää ektooppista kalkkiutumista in vivo, ja tämä oli yksi ensimmäisistä bisfosfonaattien havaituista vaikutuksista.1 Etidronaatti on edelleen se bisfosfonaatti, joka todennäköisimmin estää kalkkiutumista, kun sitä annetaan kokeellisesti tai kliinisesti. Etidronaatin pitoisuudet, joita tarvitaan luun resorption estämiseen, ovat samankaltaisia kuin ne, jotka estävät kalkkeutumista. Tästä on se haittapuoli, että luun mineralisoituminen voi olla huomattavan vähäistä, jos etidronaattia ei annostella huolellisesti ja rajoitetusti. Uusien bisfosfonaattianalogien ilmaantuessa hiilen sivuketjuihin tehdyt muutokset lisäsivät asteittain niiden tehoa luun resorption estäjinä niin, että niillä ei ole käytännössä mitään vaikutusta kalkkiutumiseen.
Remodeloituminen
Kun bisfosfonaatteja annetaan kasvaville rotille, pitkien luiden päiden remodeloituminen vähenee ja seurauksena on epänormaali muoto. Tätä vaikutusta käytetään nykyisin mallina uusien yhdisteiden tehon arvioimiseksi.
Resorptio
Bisfosfonaatit ovat erittäin tehokkaita luun resorption estäjiä in vivo ja in vitro.2 Ne vaikuttavat nopeasti, ja maksimivaikutus ja sen kesto ovat yhteydessä annokseen. Luun elinkulttuureissa bisfosfonaatit voivat estää luun resorptiota lisäävän minkä tahansa hoidon. Monissa näissä elinkulttuurijärjestelmissä bisfosfonaattien in vitro havaitut rakenne-aktiivisuus-suhteet säilyvät rotalla tehdyissä in vivo -tutkimuksissa. Kun eristettyjen osteoklastien resorptiota tutkitaan luu- tai dentiiniviipaleilla, bisfosfonaatit estävät myös tätä. Näyttää siltä, että luun päällä aktiiviset osteoklastit ottavat bisfosfonaatit käyttöönsä ja estävät ratkaisevia solunsisäisiä prosesseja.
Osteoklastien ja osteoblastien toiminta
Bisfosfonaatit eivät välttämättä vaikuta pelkästään suoraan osteoklasteihin. Ne voivat estää osteoblastien toimintaa ja lisääntymistä in vitro. Osteoblastit ovat tärkeitä osteoklastien muodostumista ja toimintaa stimuloivia tekijöitä, ja monet luun resorptiota stimuloivat tekijät vaikuttavat osteoblasteihin. Yksi bisfosfonaattien mahdollisista vaikutusmekanismeista on osteoblastin stimuloiminen tuottamaan osteoklastien muodostumisen estäjää (estäjiä) ja siten myös luun resorptiota3 .
Uutta tietoa bisfosfonaattien molekyylimekanismeista
Molekyylimekanismeja, joiden avulla nämä vaikutukset osteoklasteihin syntyvät, selvitetään parhaillaan.4 Ensimmäiset pyrofosfaatin kaltaiset bisfosfonaatit (kuten etidronaatti ja klodronaatti) yhdistyvät adenosiinitrifosfaattiin (ATP), joka on solun energianlähde. Näin syntyvät yhdisteet kestävät hydrolyysiä, ja niiden kertyminen johtaa osteoklastin kuolemaan.5
Ei tiedetä, liitetäänkö myös typpeä sisältävät bisfosfonaatit ATP:hen. Todennäköisesti ei, koska niiden soluvaikutukset syntyvät paljon pienemmillä pitoisuuksilla kuin ensimmäisen sukupolven bisfosfonaattien. Voimakkaampien typpeä sisältävien bisfosfonaattien on äskettäin osoitettu estävän mevalonaattireitin entsyymejä.6 Tämä biosynteettinen reitti vastaa kolesterolin ja myös isoprenoidiyhdisteiden (farnesyylidifosfaatti ja geranyyligeranylidifosfaatti) tuotannosta, joita tarvitaan pienten GTPaasien translaationjälkeiseen modifikaatioon (prenylaatioon). Nämä pienet GTPaasit ovat signaaliproteiineja, jotka säätelevät useita soluprosesseja, kuten kalvojen rypistymistä, sytoskelettiorganisaatiota ja vesikkelien kulkeutumista, jotka ovat välttämättömiä osteoklastien toiminnalle.
LISÄTIETOJA
Fleisch H. Bisfosfonaatit luusairauksissa: laboratoriosta potilaaseen. 4th ed. San Diego: Academic Press; 2000.
Rodan GA, Fleisch HA. Bisfosfonaatit: vaikutusmekanismit. J Clin Invest 1996;97:2692-6.
Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, et al. The pharmacology of bisphosphonates and new insights into their mechanisms of action. J Bone Miner Res 1999;14 Suppl 2:53-65.
E-mail:
| Bisfosfonaattien tuetut reseptit | ||||
|
Bisfosfonaatteja on saatavissa lääke-etuusjärjestelmän ja kotiutuslääke-etuusjärjestelmän kautta. Niiden käyttö on lisääntymässä, ja alendronaatti muodostaa suurimman osan lääkemääräyksistä.
Bisfosfonaatit: tuetut lääkemääräykset Farmaseuttisten etuuksien neuvoa-antavan komitean lääkekäytön alakomitean toimittamat tiedot |
||||
.