Anti-GBM-taudin menestyksekäs hoito 5½-vuotiaalla tytöllä

Esittely

Anti-glomerulaarisen tyvikalvon (anti-GBM) vasta-ainetauti (anti-GBM-tauti) on harvinainen autoimmuunisairaus, jolle on ominaista nopeasti etenevä glomerulonefriitti, jossa on sirppimäisiä muutoksia, jotka vaikuttavat suurimpaan osaan glomeruleista . Sen määrittelee glomerulaarisen ja/tai keuhkojen tyvikalvon sisällä oleviin spesifisiin antigeenisiin kohteisiin kohdistuvien autovasta-aineiden esiintyminen. Nämä vasta-aineet sitoutuvat tyypin IV kollageenin α-3-ketjuun, jota esiintyy näissä erikoistuneissa kalvoissa. Se on syynä 10-20 prosentilla potilaista, joilla on crescentrinen glomerulonefriitti . Kaikkien ikäryhmien oletetaan sairastuvan, mutta ilmaantuvuushuippu on kolmannella vuosikymmenellä nuorilla miehillä ja toinen huippu kuudennella ja seitsemännellä vuosikymmenellä, ja se koskee yhtä lailla miehiä ja naisia. Yksittäinen munuaistauti on yleisempi iäkkäillä . Vaikka lapsuusiän nopeasti etenevä glomerulonefriitti on melko harvinaista, havaitsimme 5½-vuotiaalla lapsella anti-GBM-taudin, jonka lopputulos oli erinomainen dialyysin, plasmafereesin, glukokortikoidin ja syklofosfamidipulssin yhdistelmähoidon ansiosta.

Tapaus

5½-vuotias turkkilaistyttö, joka valitti kuumetta, huonovointisuutta ja nivelkipua, otettiin paikalliseen sairaalaan. Hänellä oli ollut huono ruokahalu ja korkea kuume ennen näiden oireiden ilmaantumista. Epäiltiin lavantautia, ja hänelle annettiin sulbaktaami-ampisilliinia. Kolmantena hoitopäivänä potilas oli saanut kolanväristä virtsaa. Hänet siirrettiin sairaalasta toiseen, koska hänen munuaistoimintansa heikkeni nopeasti. Yliopistosairaalassamme hänelle tehtiin peritoneaalidialyysi ja hän sai kuusi kertaa suuren annoksen laskimonsisäistä metilprednisolonia ja suuren annoksen syklofosfamidipulssia (500 mg/m 2 ). Hän sai suun kautta prednisonia annoksella 60 mg/m 2 /vrk.

Potilaan aikaisempi sairaushistoria ja sukuhistoria olivat merkitsemättömiä, ja hyytymishäiriöt, munuaissairaudet, ihottuma, yskä, verenpurkauma, niveltulehdus ja kaikki lääkkeet olivat negatiivisia lukuun ottamatta vanhempien sukulaisuutta. Fyysisessä tutkimuksessa potilas vaikutti kalpealta, ruumiinlämpö oli 37,1 °C, pulssi 118/min ja verenpaine 100/60 mmHg. Hänellä oli oligoanuria. Virtsanäytteessä todettiin proteiini 3 (+), veri 3 (+), sedimentti: lukuisia dysmorfisia punasoluja ja 5-10 valkosolua suurentehokenttää kohti. Täydellisessä verenkuvassa hemoglobiini oli 5,2 g/dl, valkosolujen määrä oli koholla (26 400/mm 3 ) ja verihiutaleiden määrä 311 000/mm 3 . Erytrosyyttien laskeutumisnopeus oli huomattavasti koholla, 108 mm/h. Seerumin biokemiassa veren ureatyppi (BUN) oli 52 mg/dl, kreatiniini 3,2 mg/dl, natrium 131 mEq/l, kalium 3,1 mEq/l, kloridi 104 mEq/l, albumiini 3,1 g/dl ja kalsium 9,6 mg/dl. Alkalinen fosfataasi ja maksaentsyymit olivat normaalit. Rintakehän röntgenkuvaus, keuhkojen toimintakokeet ja EKG olivat normaalit. Munuaisten ultraäänitutkimuksessa todettiin echogeeniset, normaalikokoiset munuaiset, joissa kortiko-medullaarinen erilaistuminen oli hävinnyt. Komplementti- ja IgA-tasot olivat normaalit. Hepatiittiseula oli negatiivinen, c-ANCA, p-ANCA, ANA ja anti-DNA olivat negatiivisia, mutta verenkierrossa olevat anti-GBM-vasta-aineet olivat voimakkaasti positiivisia (164 U/ml, normaali: 0-10 U/ml). Perkutaaninen munuaisbiopsia tehtiin 3 päivää sairaalaan tulon jälkeen. Biopsianäyte koostui munuaiskuoresta ja sisälsi 14 glomerulia. Valomikroskopiassa kaikissa glomeruluksissa näkyi ekstrakapillaarista proliferaatiota, joka johti puolikuun muodostumiseen ja kapillaarien romahtamiseen. Sirkkamuodostuma oli diffuusi. Solusirkkelit koostuivat Bowmanin tilan proliferoituneista epiteelisoluista, joihin oli sekoittunut monosyyttejä ja neutrofiilejä. Myös kohtalaisia tubulointerstitiaalisia vaurioita todettiin. Immunofluoresenssivärjäys osoitti IgG:n osalta lineaarista kuviointia ja C3:n osalta fokaalista lineaarista kuviointia koko GBM:ssä. Nämä piirteet viittasivat diffuusiin sirppimäiseen glomerulonefriittiin, ja diagnoosina oli anti-GBM-tauti. Potilas otettiin lasten tehohoitoyksikköön, ja peritoneaalidialyysiä jatkettiin. Hän sai myös suun kautta annettavaa prednisonia annoksella 60 mg/m 2 /vrk. Sairaalahoitopäivänä 2 hoitoprotokollaan lisättiin plasmafereesi kiertävien anti-GBM-vasta-aineiden poistamiseksi. Plasmanvaihto suoritettiin käyttämällä onttokuituplasmasuodatinta, aluksi päivittäin ja sitten päivää myöhemmin.

Sisäänottopäivänä 9 potilas sai äkillisiä toonis-kloonisia kouristuksia. Ensimmäinen kouristuskohtaus reagoi midatsolaamiin, mutta hän sai kaksi muuta yleistynyttä kouristuskohtausta seuraavien päivien aikana. Kohtausten aikaan hänellä oli normaali verenpaine, silmänpohjan tähystys oli merkityksetön ja seerumin elektrolyytit, verensokeri ja kalsiumpitoisuudet olivat normaaleissa rajoissa. Serologiset merkkiaineet, ANCA mukaan lukien, olivat edelleen negatiivisia, ja hänen anti-GBM-vasta-ainetitterinsä todettiin pienentyneeksi (40 U/ml) verrattuna sairaalaan tulon aikaisiin arvoihin. Aivojen välittömässä magneettikuvauksessa (MRI) havaittiin korkean signaalin intensiteetin alueita molemmissa frontoparietaalisissa aivokuorialueissa. Nämä tulkittiin aivojen iskemiaa muistuttaviksi vaskuliittisiksi oireiksi ( kuva 1 ). EEG osoitti osittaista epileptiformista toimintaa. Siksi hänen hoitoonsa lisättiin karbamatsepiini. Hänen seurantakuvauksensa magneettikuvaus osoitti aivovaurioiden merkittävää paranemista ( kuva 2 ). Seuraavina päivinä hänellä oli kaksi merkittävää peräsuolen verenvuotoa.

Seurannan aikana myös verenpaine oli lievästi koholla, ja hoito enalapriililla ja amplodipiinilla aloitettiin. Yhden viikon kuluttua verenpaine palautui normaaleihin rajoihin. Heti kun kreatiniini laski 1,7 mg/dl:aan, peritoneaalidialyysi lopetettiin, ja plasmafereesi lopetettiin yhdeksännen kurssin jälkeen. Hänelle vaihdettiin prednisoni 30 mg/m 2 /vrk. Tuolloin hoitoprotokollaan otettiin jälleen syklofosfamidipulssihoito annoksella 500 mg/m 2 kuukausittain. Havaitsimme viikoittain mitattujen anti-GBM-vasta-ainepitoisuuksien laskevia tittereitä, jotka olivat vahvasti yhteydessä kliiniseen paranemiseen.

Kahdeksan viikon kuluttua kaikki systeemiset oireet hävisivät, virtsa oli kirkas, munuaistoiminnot olivat normaalit (BUN 14 mg/dl, kreatiniini 0,9 mg/dl) ja anti-GBM-vasta-ainetitteri oli negatiivinen, joten hänet kotiutettiin.

Kotiutumisen jälkeen hänelle annettiin kuukausittain pulssimuotoista metyyliprednisolonia annoksella 250 mg/vrk kolmena peräkkäisenä päivänä ja kuukausittain laskimonsisäistä pulssimuotoista syklofosfamidia annoksella 500 mg/m 2 6 kuukauden ajan. Mykofenolaattimofetiilia annettiin 5 kuukauden ajan syklofosfamidin lopettamisen jälkeen. Oraalista prednisoloniannosta pienennettiin asteittain ja siirryttiin vuorokausihoitoon. Nyt hän saa matala-annoksista vuorokautista steroidihoitoa. Hänellä ei ole ollut relapsia 15 kuukauteen, ja viimeisimmässä avohoitokontrollissa seerumin kreatiniini oli 0,9 mg/dl.

Keskustelu

Dokumentoimme munuaistoiminnan täydellisen toipumisen 5½-vuotiaalla tytöllä, jolla oli vakava munuaisten vajaatoiminta, joka johtui anti-GBM-vasta-aineita sisältävästä taudista.

Anti-GBM-taudille on ominaista IgG:n lineaarinen laskeuma GBM:n varrella, johon liittyy keuhkojen osallistuminen (Goodpasturen oireyhtymä) tai eristetty nefriitti . Spekulatiivisia etiologisia tekijöitä, jotka osallistuvat vasta-ainetuotannon käynnistymiseen, ovat infektiotekijät, kuten influenssavirus, kemikaalit (hiilivetyliuottimet), penisillamiinihoito ja idiopaattinen kalvomainen nefropatia . Anti-GBM-taudin diagnoosi vahvistettiin potilaallamme seerumin anti-GBM-vasta-aineiden esiintymisen ja munuaisbiopsialöydösten perusteella, jotka paljastivat diffuusin sirppimäisen glomerulonefriitin. Hoitoohjelma koostuu plasmafereesistä, jolla poistetaan kiertävät anti-GBM-vasta-aineet ja muut tulehduksen välittäjät yhdistettynä immunosuppressiivisiin lääkkeisiin vasta-aineiden muodostumisen estämiseksi. Valitsemamme hoito oli plasmanvaihdon, steroidien ja sytotoksisten aineiden, kuten syklofosfamidin, samanaikainen anto ja sen jälkeen mykofenolihappo. Tästä aggressiivisesta hoito-ohjelmasta huolimatta hän sai kouristuksia 9. vastaanottopäivänä, ja 1 viikko kouristusten aloittamisen jälkeen potilaalla oli merkittävä peräsuolen verenvuoto. Hänen kliinistä kulkuaan vaikeutti ANCA-negatiivinen systeeminen vaskuliitti, joka ilmeni kouristuksina, jotka viittasivat aivojen osallistumiseen, ja peräsuolen verenvuotona, joka viittasi suoliston osallistumiseen. Kliininen kulku ja radiologiset löydökset paranivat seuraavan viikon aikana ilman lisähoitotoimenpiteitä, mikä oli huomattavaa. ANCA-negatiivinen aivoverisuonitulehdus voi olla vakava lasten vaskuliittisten sairauksien komplikaatio. ANCA-negatiivinen aivovaskuliitti anti-GBM-taudin aikana lapsilla on kuitenkin erittäin harvinainen. Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen raportoitu tapaus pikkulapsella. Aiemmin tällainen tapaus on raportoitu vain teini-ikäisellä . Kun otetaan huomioon kaikki nämä näkökohdat, tapauksemme huomionarvoisia piirteitä eivät ole ainoastaan anti-GBM-vasta-aineita sisältävän taudin ilmaantuminen 5-vuotiaana ja sen komplikaatio todennäköisen vaskuliittiprosessin myötä, vaan myös erinomainen hoitovaste ja suotuisa lopputulos.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että anti-GBM-vasta-ainetauti on varsin harvinainen mutta hoidettavissa oleva lapsuusiän munuaisten vajaatoiminnan syy, jonka nopea diagnosointi ja täsmällisen hoidon aloittaminen voidaan aloittaa mahdollisimman varhaisessa vaiheessa.

Esintressiristiriitaa koskeva lausunto . Ei ole ilmoitettu.