Sélection des études
Les résultats de la recherche documentaire sont présentés dans la figure 1. Les recherches dans les bases de données Medline et EMBASE ont permis de trouver 193 références. Une recherche approfondie des bibliographies des articles sélectionnés a permis de trouver 44 citations supplémentaires. Sur les 237 études identifiées, 180 ont été exclues après un examen rapide du titre, du résumé et, si nécessaire, de la section des résultats. Le texte intégral des 57 articles restants a été examiné en détail. Quarante des études restantes ont été exclues : 11 rapports ne rapportaient pas de diagnostics spécifiques ; 6 rapports avaient des critères d’inclusion trop étroits ; 6 rapports incluaient des patients sans hyperbilirubinémie conjuguée ; 6 rapports n’étaient pas des séries de cas ou des études de cohorte ; 5 rapports portaient sur des sujets présentant des processus pathologiques déjà identifiés ; 2 n’incluaient pas d’évaluation clinique détaillée ; 1 rapport avait des critères d’inclusion vagues, des patients non consécutifs, incluait la même population de patients d’une autre étude sélectionnée, ou avait un échantillon de moins de 10 personnes. Les 17 études restantes constituent cette revue .
Résumé de la recherche documentaire
Caractéristiques et résultats des études
Les 17 études qui répondaient aux critères d’inclusion sont présentées dans le tableau 1 . Ces rapports variaient en taille de 20 à 249 participants et représentaient un échantillon mondial (États-Unis, Turquie, Royaume-Uni, Bangladesh, Chine, Suède, Afrique du Sud, Iran, Nigeria, Australie, Inde et Thaïlande). Les enfants provenaient de centres uniques dans 15 études et de régions entières dans 2 études. Le nombre de patients inclus dans cette revue est de 1692.
Les étiologies de l’hyperbilirubinémie conjuguée infantile, par étude, sont présentées dans le tableau 2. Humphrey et. al ont rapporté 15 sujets avec » prématurité, septicémie et nutrition parentérale » . Ces sujets ont été regroupés dans la catégorie « autres » parce qu’il était impossible de choisir une seule étiologie. Tolia et al. ont exclu les sujets dont l’ictère cholestatique s’est résolu après 6 mois et qui n’ont donc pas subi un bilan diagnostique complet . Johnson et al. ont exclu neuf sujets présentant une obstruction des voies biliaires mais « étaient soit trop malades, soit les parents ont refusé de s’absenter pour en définir la nature » et huit sujets non diagnostiqués qui ne sont pas revenus pour une réévaluation . Ces 17 patients ont été inclus dans la présente étude et classés dans la catégorie « autres ». Spivak a exclu cinq sujets qui « n’ont pas eu de scanner parce qu’ils étaient trop malades pour être transportés ou sont décédés avant l’étude ». Ces sujets ont été inclus et classés dans la catégorie « autres ». Motala et. al ont exclu la cholestase associée à la NPT et Danks et. al ont exclu les sujets présentant des kystes cholédociens. Les tentatives de contacter ces auteurs n’ont pas abouti. Malgré les exclusions de diagnostics spécifiques, ces études ont été retenues.
Synthèse des résultats
Les étiologies de l’hyperbilirubinémie conjuguée chez le nourrisson ont été définies de manière catégorique, par processus et par entité pathologique spécifique, lorsque des données adéquates existaient. Les étiologies catégoriques sont présentées dans le tableau 3. Sur les 1 692 sujets qui font l’objet de cette étude, l’INH a été signalée chez 440 (26,0 %) ; l’EHBA est survenue chez 438 sujets (25,9 %) et une infection a été identifiée chez 194 sujets (11,5 %). Les causes catégorielles moins fréquentes de l’ictère cholestatique infantile étaient les suivantes : cholestase associée à la NPT (109 sujets, 6,4 %), maladie métabolique (74 sujets, 4,4 %), déficit en alpha-1-antitrypsine (70 sujets, 4,1 %), hypoxie/ischémie périnatale (62 sujets, 3,7 %), paucité du canal biliaire interlobulaire (42 sujets, 2,5 %), kyste cholédoque (36 sujets, 2.1 %), hypopituitarisme/hypothyroïdie (33 sujets, 2,0 %), hémolyse (24 sujets, 1,4 %), syndrome de la bile inspirée (23 sujets, 1,4 %), PFIC (17 sujets, 1,0 %), syndrome d’Alagille (16 sujets, 1,0 %) et fibrose kystique (15 sujets, 0,9 %). Les diagnostics catégorisés comme « autres » sont survenus chez 99 sujets (5,9 %) et sont énumérés dans le tableau 4.
Les étiologies infectieuses spécifiques associées à l’hyperbilirubinémie conjuguée infantile sont présentées dans le tableau 5. Parmi les 194 sujets présentant une étiologie infectieuse, le CMV a été identifié chez 65 sujets (33,5 %). La septicémie (24,7 %), la syphilis congénitale (10,8 %) et l’infection urinaire à E. coli (9,8 %) étaient les autres entités les plus fréquemment identifiées. Parmi les patients présentant une septicémie, des étiologies bactériennes et virales ont été identifiées chez 11 d’entre eux : Pseudomonas aeruginosa, espèces de Staphylococcus, espèces de Klebsiella, E. coli, cocksackie B et parainfluenza type 3 .
Les troubles métaboliques associés à l’hyperbilirubinémie conjuguée infantile sont présentés dans le tableau 6. Parmi les 74 sujets déclarés comme ayant une maladie métabolique, la galactosémie a été identifiée chez 27 sujets (36,5 %). Treize sujets (17,6 %) présentaient une maladie métabolique non définie. La maladie de stockage du glycogène, la tyrosinémie et la maladie de stockage du fer représentaient respectivement 9,5, 8,1 et 8,1 %.
Risque de biais entre les études
La taille des études variait de 20 à 249 sujets ; la plus grande étude représentait 14,7 % de l’échantillon total, réduisant le risque de biais de sélection dans les résultats regroupés. Les sujets représentaient 12 pays et cinq continents ; 2 études ont tiré des patients de régions entières et les autres études représentaient chacune un site clinique. Huit des centres étaient des sites de référence. Neuf des études étaient prospectives et huit étaient rétrospectives. Cinq études se sont concentrées sur des techniques de diagnostic spécifiques pour différencier l’atrésie biliaire de l’hépatite néonatale.
Tiker et. al et Ipek et. al ont étudié des sujets admis dans des unités de soins intensifs néonatals . Dans Tiker et. al, les taux de prévalence étiologique différaient de ceux des autres études, probablement en raison de l’inclusion étroite des nouveau-nés de moins d’un mois dans l’étude.
Les aléas associés à la terminologie, par exemple, « hépatite néonatale », « hépatite néonatale idiopathique » et « ictère cholestatique », ont été rencontrés dans plusieurs études . Aux fins de cette revue, les patients ont été classés dans la catégorie des hépatites néonatales idiopathiques si aucune étiologie sous-jacente n’a été trouvée. Yachha et. al ont classé sept sujets en hépatite néonatale et 11 en syndrome cholestatique néonatal d’étiologie indéterminée ; les sujets atteints d’hépatite néonatale ont été reclassés en INH et les autres ont été reclassés en « autres » dans cette revue.
Les diagnostics concomitants étaient également une source de biais entre les études. Ipek et. al ont classé chaque sujet sous une seule étiologie mais ont signalé que « la majorité des nourrissons (80,4 %) présentaient des troubles cliniques concomitants qui auraient pu contribuer au développement de l’hyperbilirubinémie conjuguée. » Aanpreung et. al ont cité 46 sujets présentant une cholestase associée à la NPT, mais ont indiqué que 41 de ces nourrissons étaient prématurés et que « la NPT n’était pas une cause unique puisqu’il pouvait y avoir d’autres causes telles que l’hypoxie, la septicémie et l’induction médicamenteuse » . Ces 46 sujets ont été classés dans la catégorie des cholestases associées à la NPT puisque l’auteur a choisi de les identifier comme telles. De même, Humphrey et. al ont rapporté 15 sujets présentant une « prématurité avec septicémie et nutrition parentérale ». Étant donné que cela incorporait des diagnostics multiples sans qu’un diagnostic unique soit privilégié, ces sujets ont été classés dans la catégorie « autres ». Tolia et al ont classé un sujet à la fois dans la catégorie hépatite néonatale et cholestase associée à la nutrition parentérale. Ce sujet a été re-catégorisé sous cholestase associée à la TPN.
Bien que le syndrome de Down ne soit pas une cause prouvée d’hyperbilirubinémie conjuguée, il a été cité comme étiologie dans 4 études . Dans ces cas, si plusieurs diagnostics ont été identifiés, la cause la plus probable a été utilisée pour catégoriser le sujet ; si le syndrome de Downs était le seul diagnostic, le sujet a été catégorisé comme « autre ». Tiker et al ont identifié le syndrome de Downs comme étiologie chez trois sujets, dont deux avaient reçu des diagnostics simultanés d’hypothyroïdie et d’hépatite néonatale idiopathique. Ces deux sujets ont été classés dans des catégories basées sur le diagnostic concomitant. Fischler et. al ont cité le syndrome de Downs comme seul diagnostic chez un sujet. Mowat et al ont identifié la « trisomie chromosomique » comme étant « possiblement mais pas définitivement responsable » de l’hépatite néonatale chez quatre sujets qui ne présentaient pas de preuves d’autres étiologies. Ces quatre sujets ont été classés dans la catégorie « autres ». Aanpreung et. al ont cité le syndrome de Downs comme seule étiologie chez 11 sujets .
Limitations
L’hyperbilirubinémie conjuguée infantile se présente avec une jaunisse persistante dans le cadre d’une constellation clinique qui peut inclure d’autres symptômes en fonction de l’étiologie sous-jacente. Le diagnostic différentiel est vaste et nécessite une évaluation rapide. Les données présentées dans cette revue suggèrent que l’INH, l’EHBA et les infections (le CMV étant l’infection la plus fréquente) représentent 63,36 % de tous les cas de nourrissons présentant des concentrations sériques élevées de bilirubine conjuguée.
L’évaluation diagnostique doit être guidée par la symptomatologie et peut inclure diverses études d’imagerie et des examens sérologiques, hématologiques et urinaires pour diverses infections et endocrinopathies, ainsi que des tests génétiques pour les erreurs innées du métabolisme. Bien que le diagnostic définitif de l’EHBA nécessite une biopsie hépatique percutanée, des recherches en cours portent sur des méthodes moins invasives pour différencier l’EHBA d’autres étiologies d’hyperbilirubinémie conjuguée infantile .
L’incohérence de l’approche diagnostique est une limitation majeure de cette revue. Bien qu’il existe des directives générales orientant l’évaluation d’un nourrisson présentant une hyperbilirubinémie conjuguée, les rapports publiés avant l’établissement de ces directives sont inclus dans la présente revue . De plus, les pratiques diagnostiques varient selon les pays et de nombreuses études se sont concentrées sur la capacité d’un test radiologique spécifique à différencier l’EHBA des autres causes d’hyperbilirubinémie conjuguée. Ensemble, ces conditions peuvent introduire des disparités inhérentes à l’évaluation et contribuer au biais parmi ces études .
La variabilité des populations de l’échantillon est également une source potentielle de biais. Alors que 12 pays et 5 continents sont représentés, il n’y a pas de données provenant d’Europe de l’Est ou d’Amérique du Sud. Les troubles dont la prévalence est unique dans ces régions peuvent être sous-représentés. Enfin, les données récapitulatives qui incluent des sujets du monde entier peuvent être moins pertinentes pour un pays spécifique étant donné la répartition inégale des étiologies entre les pays développés et les pays en développement ainsi que les maladies endémiques à l’Est et à l’Ouest.
Enfin, l’utilisation de la catégorie INH pour inclure tous les cas idiopathiques d’hyperbilirubinémie conjuguée infantile est une source potentielle de biais dans cette revue . Alors qu’Ipek et. al ont défini l’INH comme une hyperbilirubinémie conjuguée qui persiste au-delà de 3 mois sans autre cause identifiable , de multiples études n’ont pas utilisé spécifiquement le terme INH ou fourni une définition.