Hace dos años, el inmunólogo y empresario de publicaciones médicas Leslie Norins se ofreció a conceder un millón de dólares de su propio dinero a cualquier científico que pudiera demostrar que la enfermedad de Alzheimer estaba causada por un germen.
La teoría de que una infección podría causar esta forma de demencia lleva décadas retumbando en los márgenes de la investigación neurocientífica. La mayoría de los investigadores del Alzheimer, respaldados por un enorme volumen de pruebas, piensan en cambio que los principales culpables son unas moléculas pegajosas en el cerebro llamadas amiloides, que se agrupan en placas y causan inflamación, matando a las neuronas.
Norins quería premiar un trabajo que hiciera más persuasiva la idea de la infección. La hipótesis del amiloide se ha convertido en «la única creencia aceptable y apoyable de la Iglesia Establecida de la Sabiduría Convencional», dice Norins. «Los pocos pioneros que se fijaron en los microbios y publicaron artículos fueron ridiculizados o ignorados»
En gran parte, esto se debió a que algunos de los primeros defensores de la teoría de la infección la consideraron como un sustituto de la hipótesis amiloide. Pero algunas investigaciones recientes han proporcionado indicios intrigantes de que las dos ideas podrían encajar: que la infección podría sembrar algunos casos de la enfermedad de Alzheimer al desencadenar la producción de cúmulos de amiloide.
Los datos insinúan un papel radical del amiloide en las neuronas. En lugar de ser sólo un producto de desecho tóxico, el amiloide podría tener una importante función propia: ayudar a proteger el cerebro de las infecciones. Pero la edad o la genética pueden interrumpir los controles y equilibrios del sistema, haciendo que el amiloide pase de defensor a villano.
Y esa idea sugiere nuevas vías para explorar posibles terapias. Para poner a prueba la teoría, los científicos están desarrollando ahora modelos animales que imitan más de cerca la enfermedad de Alzheimer. «Nos estamos tomando las ideas en serio», afirma el neurocientífico Bart de Strooper, director del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en el University College de Londres.
Asfixiado por los grumos
La hipótesis del amiloide sostiene que el Alzheimer es el resultado de una acumulación de proteínas pegajosas y solubles -péptidos amiloides-β- en los espacios entre las células del cerebro. Estos péptidos se desprenden de otra proteína incrustada en las membranas de las neuronas. Una vez que flotan libres, se agrupan en estructuras más grandes que, si no son eliminadas con suficiente eficacia por enzimas especiales, se agrupan en placas. Las placas desencadenan entonces una cascada mortal: provocan la neuroinflamación y generan haces de proteínas fibrosas llamadas ovillos tau. Ante esta letanía de insultos, las neuronas mueren.
Los críticos de la hipótesis señalan que se ha demostrado que los cerebros de muchas personas que no tenían la enfermedad de Alzheimer contienen placas en la autopsia. Y señalan el fracaso de muchos ensayos clínicos de tratamientos diseñados para disolver las placas amiloides, ninguno de los cuales ha frenado la enfermedad. Los investigadores que apoyan la teoría del amiloide sostienen que, aunque la densidad de las placas varía mucho entre los individuos, la densidad de los ovillos de tau que desencadenan se correlaciona estrechamente con la gravedad de la enfermedad. Y los ensayos clínicos probablemente fracasaron, dicen, porque los tratamientos se administraron demasiado tarde en el curso de la enfermedad.
También tienen pruebas sólidas de su lado. Hay ciertas formas raras y agresivas de la enfermedad de Alzheimer que surgen pronto -entre los 30 y los 60 años- y son hereditarias; estas afecciones están causadas por mutaciones en los genes que rigen el proceso de producción de amiloide y la inflamación en el cerebro. Se han asociado decenas de otros genes con el riesgo de la forma más común de aparición tardía de la enfermedad. Varios codifican proteínas que comprenden elementos de la cascada amiloide, y algunos están implicados en el sistema inmunitario innato, un grupo de mecanismos que se activan rápidamente para evitar la propagación de patógenos en el cuerpo y que impulsan la inflamación.
Agentes de infección
Los investigadores que esperan probar la hipótesis de la infección han ido a la caza de microbios en miles de cerebros post mortem de personas con Alzheimer. En muchos, los han encontrado. «Pero estos estudios sólo muestran correlaciones que pueden tener explicaciones que no tienen nada que ver con los mecanismos», dice de Strooper.
Ruth Itzhaki, biofísica de la Universidad de Manchester (Reino Unido), que informó de las observaciones del virus del herpes simple 1 (VHS1) en los cerebros post-mortem de los enfermos de Alzheimer en la década de 19901, se eriza ante tales críticas. Cree que la presencia de microbios en el cerebro debe indicar un papel para ellos, y ella y otros piensan que tienen buenas pruebas de que los virus son una pieza clave en el Alzheimer. «La mayoría de nosotros siempre hemos reconocido que el amiloide es una característica muy importante del Alzheimer, pero no es la causa», afirma.
Muestras de tejido cerebral de personas con la enfermedad de Alzheimer a veces albergan microbios.Crédito: Patrice Latron/Look at Sciences/SPL
Se han propuesto varios microbios como desencadenantes del Alzheimer, entre ellos tres virus del herpes humano y tres bacterias: Chlamydia pneumoniae, una causa de infecciones pulmonares; Borrelia burgdorferi, el agente de la enfermedad de Lyme; y, más recientemente, Porphyromonas gingivalis, que provoca la enfermedad de las encías. En teoría, cualquier agente infeccioso que pueda invadir el cerebro podría tener este papel desencadenante (no hay buenas pruebas, sin embargo, de que el SARS-CoV-2, el virus que está detrás del COVID-19, tenga esta capacidad).
La mayoría de los grupos en este campo tienen un microbio favorito, y dos artículos que llamaron la atención en 2018 examinaron el papel de los virus del herpes. Uno de ellos, del grupo de Joel Dudley, de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí, en Nueva York, analizó enormes tramos de datos sobre genes, proteínas y estructura tisular generados a partir de casi 1.000 cerebros post mortem disponibles en diversas bases de datos. El equipo buscó firmas reveladoras de virus en el tejido cerebral -retazos de genes o proteínas específicos del herpes- y concluyó que los niveles del virus del herpes humano 6A (HHV-6A) y del virus del herpes humano 7 eran mayores en las personas que padecían la enfermedad de Alzheimer que en los controles2.
Pero otros investigadores, entre ellos el virólogo Steven Jacobson, del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de Bethesda (Maryland), cuyo equipo estudió una muestra de más de 1.000 cerebros post mortem, no consiguieron replicar el hallazgo de Dudley3.
Y a pesar del impresionante número de cerebros individuales del estudio de Dudley, los resultados son correlativos. La fuente de los datos también es preocupante, dice Michael Heneka, del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas de Bonn. Los cerebros de las personas con Alzheimer están en mal estado antes de morir, y los tejidos se descomponen aún más antes de la autopsia; los microbios podrían filtrarse fácilmente en ellos en los últimos días de vida o después de la muerte. «No podemos hacer demasiadas suposiciones a partir de material post mortem sobre la patogénesis de una enfermedad que tiene una trayectoria de aproximadamente tres décadas», afirma.
El trabajo de Dudley llegó justo después de un estudio de una década de duración realizado en Taiwán, en el que se hizo un seguimiento de más de 8.000 personas a las que se les diagnosticó el virus del herpes simple, y se las comparó con un grupo de control de 25.000 que no habían recibido el mismo diagnóstico. El grupo de personas con herpes tenía un riesgo 2,5 veces mayor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, pero ese aumento casi se eliminó en los que recibieron un tratamiento farmacológico agresivo4.
Incluso antes de este reciente repunte en la prominencia de la teoría, la idea de que las infecciones podrían provocar de alguna manera el Alzheimer tenía suficiente tracción para que los investigadores lanzaran un ensayo clínico. En 2017, un equipo de la Universidad de Columbia, en la ciudad de Nueva York, comenzó a probar si el fármaco antiviral valaciclovir podía frenar el deterioro cognitivo y la formación de placas amiloides en personas con enfermedad de Alzheimer leve que también habían dado positivo en las pruebas de anticuerpos contra el virus del herpes simple. Los resultados se esperan para 2022.
Carga de pruebas
Cuando los estudios en humanos sólo aportan correlación, los investigadores suelen recurrir a los experimentos con animales para buscar la causa. Pero los modelos animales de Alzheimer no son perfectos; los ratones, por ejemplo, no desarrollan las placas distintivas a medida que envejecen, a menos que sean modificados genéticamente para producirlas. El ratón transgénico 5xFAD, ampliamente utilizado, expresa cinco mutaciones relevantes en los genes que codifican la proteína preamiloide y una de las enzimas que la convierten en amiloide-β. Estos ratones expresan los genes en niveles muy elevados y empiezan a desarrollar placas cuando sólo tienen dos meses de edad.
El neurogenista Rudolph Tanzi y sus colegas del Hospital General de Massachusetts, en Charlestown, utilizaron el modelo de ratón 5xFAD para investigar una idea muy remota que surgió un viernes por la tarde de 2008, cuando se celebraba la tradicional «hora de la cerveza» del departamento, también conocida por el personal y los estudiantes como «hora de ajuste de actitud».
Tanzi había estado buscando genes de riesgo de Alzheimer en unos nuevos datos de genómica humana y se quedó perplejo al ver que aparecía un gen para el CD33, una proteína ampliamente expresada en el sistema inmunitario innato. Fue a preguntar a su amigo y colega Rob Moir qué le parecía la extraña idea de que el sistema inmunitario innato pudiera arrojar un gen candidato al Alzheimer.
Moir, neurocientífico, estaba ocupado examinando las novedades de la literatura general sobre ciencias de la vida, y había dado con un artículo sobre péptidos antimicrobianos, que se encuentran en muchas vías de inmunidad innata. «Amigo, mira esto», le dijo a Tanzi. Su ordenador mostraba una tabla en la que se describían los péptidos, todos ellos de longitud similar a la del amiloide-β y con algunas propiedades parecidas. «¿Crees que el amiloide-β podría ser un péptido antimicrobiano?», preguntó. Tanzi no dudó. «¡Probemoslo!»
Moir corrió con la idea. «Era como un perro con una zapatilla, no la soltaba», recuerda Tanzi.
En ese momento, nadie había pensado mucho en si el amiloide-β podría tener una función específica propia, a pesar de que está muy conservado entre las especies, un fuerte indicador de utilidad biológica. La secuencia tiene al menos 400 millones de años y está presente en alrededor de dos tercios de todos los vertebrados. Tal vez era algo más que un tipo malo, especularon. Tal vez tuviera una función de chico bueno, atrapando a los microbios que se introducen en el cerebro e impidiendo que causen enfermedades. Este sistema podría fallar cuando el cerebro envejece y pierde su capacidad de eliminar eficazmente los amiloides.
Tanzi, que se había especializado en microbiología, pidió a la estudiante de posgrado Stephanie Soscia que comprobara rápidamente si el amiloide-β podía matar en un tubo de ensayo a ocho microorganismos comunes causantes de enfermedades, entre ellos Streptococcus pneumoniae y Escherichia coli. Descubrió que sí podía, al menos con la misma eficacia que los péptidos antimicrobianos conocidos.
Llevaron este hecho a la prensa5 en 2010, y durante los años siguientes, Moir presidió una serie de experimentos más exhaustivos para probar lo que ahora llamaban su hipótesis de protección antimicrobiana. Inyectaron la bacteria Salmonella typhimurium directamente en los cerebros de los ratones 5xFAD que producían placas, y descubrieron que sobrevivían más tiempo que los ratones no transgénicos sin placas. Encontraron resultados similares en gusanos nematodos, utilizando el hongo patógeno Candida albicans. En ambos casos, los amiloides formaron redes pegajosas que engulleron y desarmaron a los patógenos6 (véase «Cómo los microbios podrían sembrar placas»).
Fuentes: Ref. 9; Nature 559, S4-S7 (2018).
Entonces el equipo dirigió su atención a los virus del herpes, que habían surgido como los patógenos humanos más frecuentemente relacionados con la enfermedad de Alzheimer. Inyectaron el VHS1 en los cerebros de ratones jóvenes 5xFAD y de ratones normales. En tres semanas, los cerebros de los ratones transgénicos estaban salpicados de placas amiloides. Cuando el equipo repitió el experimento con una dosis letal de VHS1, los ratones transgénicos vivieron más tiempo que los controles, y las placas aparecieron en sus cerebros en un plazo notable de dos días7. «Fue algo sorprendente», dice Tanzi.
El VHS1 está tan extendido que más de la mitad de las personas de todo el mundo lo albergan en su cuerpo. Pero Moir también quería comprobar los efectos del HHV-6, que se encuentra hasta en el 10% de los cerebros sanos, aunque a menudo en niveles bajos y con efectos desconocidos. Los ratones son resistentes a la infección por el HHV-6, por lo que el equipo de Moir probó los efectos del virus en un cultivo 3D de células neuronales humanas que modela algunos aspectos de la enfermedad de Alzheimer. Normalmente, este miniorganoide cerebral comienza a acumular placas amiloides y ovillos tau tras seis semanas de cultivo. Pero, como los investigadores habían visto con ratones, las placas aparecieron apenas dos días después de que añadieran el virus7.
Moir y Tanzi pasaron a investigar el impacto de los virus del herpes en la formación de los ovillos de tau en los organoides, y si los ovillos podían bloquear la propagación de los virus por las neuronas. Moir murió en diciembre de 2019 tras una breve enfermedad, pero Tanzi dice que su grupo sigue en esta línea de trabajo.
El resultado de sus experimentos de prueba de concepto hasta ahora, dice, es que «si estás fabricando amiloide-β, sobrevives mejor a la infección». Pero admite que la prueba real -ver que una infección desencadena la cascada amiloide para causar la enfermedad- está muy lejos. «No hemos visto la pistola humeante». Y nadie sabe aún si las propiedades antimicrobianas del amiloide-β se despliegan realmente como parte de un proceso fisiológico normal en las personas, dice, o qué importancia tendrían en la paleta general de mecanismos de defensa en el cerebro. La infección podría ser una forma de encender la cerilla que provoca el Alzheimer, al igual que lo hacen las mutaciones genéticas raras.
Consciente de que lo que enciende la cerilla al inicio de la enfermedad podría no estar ya presente cuando la persona muera, el laboratorio de Tanzi está desarrollando técnicas para aislar y analizar placas individuales para ver si hay rastros de microbios atrapados en su interior. Es una especie de excavación arqueológica, dice.
Estudios de apoyo
El trabajo de Tanzi aún no se ha reproducido de forma independiente, pero otros experimentos han proporcionado un apoyo circunstancial a la hipótesis de la protección antimicrobiana. Por ejemplo, científicos de la empresa de biotecnología Genentech, en el sur de San Francisco (California), demostraron que una mutación en un gen conocido como PILRA, que se expresa en varias células inmunitarias, está asociada a un menor riesgo de padecer Alzheimer8. El gen produce una proteína que ayuda al herpes y a otros virus a entrar en las neuronas, y los investigadores afirman que la mutación podría impedir esta entrada.
Y lo más intrigante es que un artículo de 20209 del laboratorio del biólogo químico Yue-Ming Li, del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering de Nueva York, aporta un mecanismo que podría relacionar la neuroinflamación con la producción de amiloide-β. El equipo de Li descubrió que una proteína llamada IFITM3 se activa cuando los virus se abren paso en el cerebro. La proteína se une a una de las enzimas productoras de amiloide, llamada γ-secretasa, y aumenta la producción de amiloide.
Li y su equipo examinaron muestras de bancos de cerebros y descubrieron que la expresión del gen IFITM3 aumentaba con la edad. También era mayor en los cerebros de personas con la enfermedad de Alzheimer que en los de los controles. Además, en experimentos con células cerebrales cultivadas, descubrieron que una molécula que estimula la inflamación, una citoquina llamada interferón, aumentaba los niveles tanto de IFITM3 como de amiloide-β (también en muestras de cerebro humano, allí donde encontraron más IFITM3, encontraron más interferón). Todo esto sugiere, según ellos, que la proteína podría actuar como intermediaria entre la inflamación y el proceso de producción de amiloide.
Li está investigando ahora si el IFITM3 podría convertirse en un biomarcador que ayudara a decidir qué pacientes podrían ser reclutados para los ensayos clínicos de terapias antiinflamatorias o fármacos dirigidos a la γ-secretasa. También está estudiando si la proteína podría convertirse en una diana útil para el desarrollo de fármacos.
Los resultados son «un gran paso adelante», dice de Strooper, porque revelan el tipo de cascada que caracteriza a muchas enfermedades complejas, incluido el cáncer. El proceso «puede ser desencadenado por las mutaciones que causan la enfermedad de Alzheimer familiar, que conducen a más amiloide que impulsa la inflamación, o por una infección que conduce a la inflamación que impulsa la sobreproducción de péptidos amiloides», dice.
Si esto es cierto, dice, tendría importantes implicaciones para el tratamiento del Alzheimer, porque el bloqueo de la producción de amiloide-β podría significar que las infecciones de repente representan una mayor amenaza para el cerebro. «Pero esto es totalmente especulativo, y depende de lo importante que resulte ser el amiloide-β en la línea de defensa global del cerebro».
Algunos investigadores siguen siendo escépticos respecto a que las infecciones tengan un papel importante en el Alzheimer. El neurocientífico John Hardy, del University College de Londres, que compartió el Premio del Cerebro 2018 con de Strooper y otros por su trabajo sobre el Alzheimer, dice que «apostaría 5 libras pero no 500» a que la teoría de la protección antimicrobiana es correcta. «Pero no creo que vaya a ser demostrable, y no creo que quede mucho por explicar sobre el Alzheimer más allá de la genética», afirma. Y la neurocientífica Tara Spires-Jones, de la Universidad de Edimburgo (Reino Unido), afirma que, aunque los datos obtenidos hasta ahora admiten la posibilidad de que la infección provoque algunos casos de Alzheimer al crear inflamación, el proceso normal de envejecimiento también podría ser una explicación. El envejecimiento, señala, es el mayor factor de riesgo para desarrollar Alzheimer. «En mi opinión personal, es más probable que la causa sea la inflamación general del cerebro que conlleva el envejecimiento».
Sin embargo, si se dispone de los modelos adecuados, algunos científicos creen que la teoría de la infección podría ser demostrable, aunque sea difícil demostrar qué proporción de casos de Alzheimer fueron provocados por un microbio. Jacobson está entusiasmado con las nuevas posibilidades, y espera desarrollar un modelo de tití para probar la teoría de la infección, porque este pequeño primate emula la patología del Alzheimer en los humanos con más exactitud que otros modelos. Tanzi tiene previsto utilizar un ratón cuyos genes amiloides han sido intercambiados por sus equivalentes humanos y que, por tanto, expresa el amiloide-β humano a niveles fisiológicos normales. Otro paso clave será que laboratorios independientes reproduzcan los hallazgos existentes.
En cuanto al premio de Norins, hasta ahora 40 aspirantes han presentado trabajos con la esperanza de llevarse el premio en metálico en marzo, cuando se anuncien los resultados del desafío. Norins es consciente de la enormidad de la tarea. La prueba de que un germen causa el Alzheimer, dice, será «la prueba más difícil de aportar».