- Abstract
- 1. Introducción
- 2. Material y métodos
- 2.1. Sujetos
- 2.2. Análisis estadístico
- 2,3. Limitación
- 3. Resultados
- 3.1. Características de los pacientes
- 3.2. SG
- 3.3. Niveles de albúmina en suero y ascitis y gradientes de albúmina en suero y ascitis
- 3.5. Números de coenocitos y monocitos de ascitis, ratios de coenocitos a monocitos y NLR
- 3.6. Niveles de LDH en suero y ascitis y ratios de LDH en ascitis-suero
- 4. Discusión
- 5. Conclusiones
- Abreviaturas
- Consentimiento
- Divulgación
- Conflictos de intereses
- Contribuciones de los autores
- Agradecimientos
Abstract
Determinar los efectos de las propiedades bioquímicas y citológicas de la sangre suero y ascitis sobre la supervivencia de los pacientes con derrame peritoneal maligno (MPeE), incluidos el mesotelioma peritoneal maligno (MPeM) y la carcinomatosis peritoneal (PC), realizamos un estudio retrospectivo de pacientes con MPeE y controles sanos. Se identificaron los siguientes factores pronósticos potenciales: edad, sexo, relación neutrófilos-linfocitos (NLR) en sangre, parámetros séricos, parámetros de ascitis, gradiente de albúmina suero-ascitis y relación LDH ascitis-suero. En comparación con los del grupo de control, los niveles de albúmina sérica fueron significativamente más bajos, y los niveles de NLR y LDH sérica fueron significativamente más altos en el grupo de MPeE. La supervivencia global (SG) fue mayor en los pacientes con MPeM en comparación con la de los pacientes con CP. En comparación con los pacientes de la MPeM, los pacientes con CP tenían mayores NLR, niveles de glucosa en la ascitis, gradientes de albúmina en suero-ascitis y niveles de LDH en suero. Por el contrario, sus niveles de albúmina en ascitis y los cocientes de LDH en ascitis-suero eran más bajos. Los análisis univariantes indicaron que el NLR, los niveles de LDH en suero, los niveles de LDH en ascitis, los niveles de coenocitos en ascitis y las relaciones entre coenocitos y monocitos en ascitis afectaban a la SG. Los análisis multivariantes identificaron sólo los niveles de LDH en suero y ascitis como factores pronósticos independientes.
1. Introducción
El derrame peritoneal maligno (EPM) es un marcador que frecuentemente indica enfermedad maligna avanzada, y la ascitis maligna es un signo pronóstico grave. Los tumores que causan carcinomatosis suelen ser neoplasias malignas secundarias de la superficie peritoneal, como las de ovario, colorrectales, pancreáticas y uterinas. Otras causas son los tumores extraabdominales originados por linfomas, cáncer de pulmón y de mama, y un pequeño número de tumores primarios como el mesotelioma peritoneal maligno (MPeM) . La ascitis maligna representa aproximadamente el 10% de los casos de ascitis . La supervivencia desde el momento del diagnóstico en esta población de pacientes es pobre, y existen limitadas opciones terapéuticas con el objetivo de orientar la paliación a los síntomas, que incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos y anorexia.
Los procedimientos paliativos pueden mejorar la calidad de vida . Por lo tanto, es esencial disponer de parámetros pronósticos fiables que puedan incorporarse fácilmente a la práctica clínica. En la actualidad, se dispone de pocos estudios centrados en los predictores de la supervivencia en pacientes con cáncer. Estos estudios identifican la edad, el sexo, la relación neutrófilos-linfocitos (NLR) en sangre, el nivel de albúmina sérica, el nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero, los parámetros de ascitis y el gradiente albúmina-suero-ascitis que pueden estar asociados al pronóstico de los pacientes con tumores múltiples . Sin embargo, pocos estudios se centran en el índice anterior de los pacientes con MPeE, en particular la relación de los niveles de LDH de ascitis con el pronóstico de los pacientes con MPeE.
Aquí, presentamos una investigación sobre los factores pronósticos de la sangre, el suero y la ascitis de los pacientes con ascitis maligna. El presente estudio se realizó para determinar si la supervivencia de los pacientes se veía afectada por el tipo de tumor de la cavidad peritoneal y por los parámetros de la sangre, el suero y el líquido peritoneal, así como para determinar la contribución relativa de cada uno de estos predictores potenciales a la supervivencia.
2. Material y métodos
El Comité de Ética del Hospital Central de la ciudad de Cangzhou, Cangzhou, Hebei, China, aprobó este estudio.
2.1. Sujetos
Los pacientes fueron hospitalizados a causa de ascitis, y los elegibles para su inclusión en el estudio presentaban MPeM difusa sin otros tumores primarios; los pacientes con PC se identificaron mediante pruebas de imagen, histopatología peritoneal e inmunohistoquímica administradas antes del tratamiento . Los criterios de exclusión de los sujetos fueron los siguientes: insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, cirrosis hepática u otras causas de ascitis, y cirugía durante el seguimiento del tratamiento. Se realizó un análisis retrospectivo de los datos bioquímicos y la supervivencia global (SG) recogidos de 43 pacientes con MPeM y 82 con PC que fueron tratados en nuestro hospital desde enero de 2012 hasta enero de 2017. Treinta y dos sujetos sanos emparejados por edad y género sirvieron como controles.
Recogimos información sobre la edad, el sexo, el sitio del tumor primario, el NLR, los niveles de albúmina en suero, los niveles de LDH en suero, los parámetros de ascitis (glucosa, albúmina, LDH, coenocitos, monocitos y la proporción entre coenocitos y monocitos), el gradiente de albúmina en suero y las proporciones de LDH en suero. La SG se midió desde las fechas de diagnóstico hasta la muerte. Se utilizaron datos censurados si el paciente estaba vivo o se perdió el seguimiento. Estos datos se obtuvieron de las historias clínicas o mediante llamadas telefónicas a los familiares de los pacientes.
2.2. Análisis estadístico
Los cálculos se realizaron con el SPSS versión 16.0 (Chicago, IL, USA). Se utilizó la prueba de Chi-cuadrado para comparar los datos categóricos. La prueba t se utilizó para comparar las variables continuas normalmente distribuidas, y las variables continuas no normalmente distribuidas se expresan como medianas y rangos. Se utilizó la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney para comparar las diferencias significativas entre dos grupos. Las variables continuas que no tenían una distribución normal se expresan como valores de la mediana. La relación entre los factores pronósticos y los resultados se modeló mediante un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier univariante. Las comparaciones estadísticas se realizaron mediante el método de Kaplan-Meier con la prueba de rango logarítmico. Se utilizó el método de regresión de Cox multivariante para investigar los efectos de las variables independientes (factores pronósticos) sobre la SG. Los resultados de la modelización de la regresión de Cox se presentan como cocientes de riesgos (CRI) con intervalos de confianza (IC) del 95% asociados. indicaron una diferencia estadísticamente significativa.
2,3. Limitación
Hay algunas limitaciones en nuestro estudio. El tamaño de la muestra es pequeño en algunas categorías. Los criterios de inclusión son amplios y hay cierto grado de heterogeneidad en los pacientes con diferentes tipos de tumor primario, y el diseño del estudio retrospectivo es con sesgo inherente. En nuestro cálculo se utilizaron comparaciones estadísticas tanto univariantes como multivariantes, y se sabe que el método univariante podría sobrestimar el tamaño del efecto. Los parámetros que seleccionamos fueron los comúnmente utilizados en el trabajo clínico, y deberían explorarse más parámetros. Por lo tanto, es necesario realizar más estudios prospectivos con un gran tamaño de muestra.
3. Resultados
3.1. Características de los pacientes
La tabla 1 presenta las características de los pacientes. Entre los que tenían MPeE, 49 (39,2%) eran varones y 76 (60,8%) eran mujeres (proporción hombre-mujer = 1 : 1,55).
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3.2. SG
La tabla 2 y la figura 1 presentan el análisis de la SG según el tipo de tumor primario. Los pacientes tuvieron una mediana de supervivencia de 8 meses (rango, 1-42 meses). El tiempo de supervivencia se calculó en meses y no en días, porque los meses son la variable temporal estándar utilizada en múltiples estudios . La tabla 2 presenta el análisis de supervivencia según el tipo de tumor primario de la siguiente manera: 11 meses para el MPeM, 9,5 meses para el cáncer de ovario, 7 meses para el cáncer gastrointestinal y 6 meses para el cáncer de hígado, vesícula y páncreas. Los pacientes con MPeE asociado a MPeM sobrevivieron más tiempo (11 meses; rango, 1-42 meses) en comparación con aquellos cuyos cánceres se localizaban en otras localizaciones. Los pacientes con cáncer de hígado, vesícula o páncreas experimentaron la menor supervivencia (6 meses; rango, 1-25 meses). La SG de los pacientes con carcinoma peritoneal primario -MPeM- fue significativamente más larga en comparación con la SG de aquellos con CP () (Tabla 3).
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3.3. Niveles de albúmina en suero y ascitis y gradientes de albúmina en suero y ascitis
Comparados con los de los sujetos del grupo de control, los niveles de albúmina en suero fueron significativamente más bajos () en los pacientes con MPeE (Tabla 4). No hubo diferencias significativas en la albúmina sérica entre los pacientes con MPeM y los que tenían PC (Tabla 3). Pero los niveles de albúmina sérica no afectaron significativamente a la SG según los resultados del método de Kaplan-Meier y el test de log-rank (Tabla 5). El nivel de albúmina de ascitis fue significativamente mayor en los pacientes con MPeM en comparación con el de los pacientes con CP () (Tabla 3) y no fue un factor pronóstico significativo (Tabla 5). Los gradientes de albúmina en suero-ascitis de los pacientes con MPeM fueron menores en comparación con los de los pacientes con CP () (Tabla 3). En los pacientes con CP, había 7 con metástasis hepáticas masivas, y sus gradientes de albúmina sérica-ascitis (17,37 ± 3,48 g/L) eran especialmente más altos en comparación con los de los pacientes con MPeM (6,74 ± 3,32 g/L) (). Pero los gradientes de albúmina sérica-ascitis de los pacientes con MPeM seguían siendo significativamente más bajos que los de los pacientes con CP, excepto los de las metástasis hepáticas masivas (8,68 ± 3,60 g/L) (). Sin embargo, esta variable no se asoció significativamente con la SG (Tabla 5).
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aAnálisis univariado: Método de Kaplan-Meier; bAnálisis multivariante: Método de regresión de Cox.
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3.4. Los niveles de glucosa en la ascitis
Los niveles de glucosa en la ascitis fueron significativamente menores en los pacientes con MPeM en comparación con los de los pacientes con CP () (Tabla 3). Sin embargo, el nivel de glucosa en la ascitis no se identificó como un factor pronóstico significativo (Tabla 5).
3.5. Números de coenocitos y monocitos de ascitis, ratios de coenocitos a monocitos y NLR
Los números de coenocitos y monocitos de ascitis y los ratios de coenocitos a monocitos entre los pacientes con MPeM y aquellos con PC no fueron significativamente diferentes (Tabla 3). El análisis univariante de Kaplan-Meier reveló que la menor supervivencia estaba significativamente relacionada con un mayor número de coenocitos de ascitis () (Figura 2) y una mayor relación coenocitos-monocitos de ascitis () (Figura 3). Sin embargo, el análisis de riesgos proporcionales de Cox reveló que el número de coenocitos de ascitis o el cociente entre coenocitos y monocitos de ascitis no se asoció con la SG (tabla 5).
En comparación con la de los controles sanos, el NLR de los pacientes con MPeE fue significativamente mayor () (Tabla 4), y el NLR fue significativamente mayor en los pacientes con PC en comparación con el de los pacientes con MPeM. El análisis univariante de Kaplan-Meier reveló que la menor supervivencia estaba relacionada con un mayor NLR () (Figura 4), aunque el análisis de riesgos proporcionales de Cox reveló que la diferencia no era significativa () (Tabla 5).
3.6. Niveles de LDH en suero y ascitis y ratios de LDH en ascitis-suero
Los niveles de LDH en suero fueron significativamente más altos en los pacientes con MPeE () en comparación con los de los controles sanos (Tabla 4) y fueron significativamente más altos en los pacientes con PC en comparación con los de los pacientes con MPeM () (Tabla 3). No hubo diferencias significativas en los niveles de LDH en ascitis entre los grupos de pacientes () (Tabla 3). Los cocientes LDH ascitis-suero fueron significativamente mayores en los pacientes con MPeM en comparación con los de los pacientes con CP () (Tabla 3).
El análisis univariante de Kaplan-Meier reveló que una menor SG se asoció significativamente con un aumento de los niveles de ascitis y LDH sérica ( y , respectivamente) (Figuras 5 y 6) (Tabla 5). El análisis de riesgos proporcionales de Cox reveló que la ascitis y los niveles de LDH en suero ( y , respectivamente) eran factores pronósticos independientes asociados a la SG de los pacientes con EPM (Tabla 5).
4. Discusión
La EPM sigue siendo uno de los mayores retos oncológicos. El pronóstico es sombrío y la esperanza de un tratamiento eficaz es limitada. El estadio TNM, el subtipo patológico y el estado de rendimiento se han identificado sistemáticamente como factores pronósticos del cáncer en la práctica clínica . Sin embargo, dichos factores son insuficientes para guiar el tratamiento individualizado de los pacientes con MPeE. Para abordar estos problemas, aquí realizamos un estudio retrospectivo diseñado para identificar los factores pronósticos de los pacientes con MPeE.
El diagnóstico de MPeE implica una pobre supervivencia con 8 meses (mediana) en el presente estudio. La SG fue significativamente más larga en los pacientes con carcinoma peritoneal primario -MPeM- en comparación con la de los pacientes con carcinoma peritoneal metastásico, lo que concuerda con los resultados de estudios anteriores.
Dividimos a los sujetos del estudio en dos grupos según la mediana de edad, sexo, componentes sanguíneos, suero y parámetros de ascitis. El sexo femenino y la edad < 67 años se asociaron con una mayor supervivencia de acuerdo con otros estudios , aunque la relación no fue estadísticamente significativa.
Se informa de que la calidad de la ascitis de los pacientes causada por la carcinomatosis peritoneal es distinta con citología positiva, altos niveles de proteínas ascíticas y bajo gradiente de albúmina sérica-ascitis . En el presente estudio, los niveles de albúmina sérica fueron significativamente más bajos en los pacientes con MPeE en comparación con los de los pacientes del grupo de control. Los pacientes con MPeM tenían una SG más larga, niveles de albúmina de ascitis más altos y un gradiente de albúmina suero-ascitis más bajo en comparación con los pacientes con CP. Según nuestros conocimientos, el CP puede asociarse a una metástasis hepática masiva con un amplio gradiente de albúmina sérica-ascitis. También estudiamos el subgrupo con metástasis hepáticas masivas en los pacientes con CP y descubrimos que los gradientes de albúmina suero-ascitis de los pacientes con MPeM seguían siendo significativamente más bajos que los de los pacientes con CP, excepto los de metástasis hepáticas masivas. Sin embargo, el presente estudio no determinó los niveles de albúmina en suero y ascitis ni el gradiente de albúmina en suero-ascitis influyó en el tiempo de supervivencia.
Las células cancerosas disminuyen la concentración de glucosa ascítica . Aquí, encontramos que los niveles de glucosa en ascitis eran significativamente más bajos en los pacientes con MPeM en comparación con los de los pacientes con PC. Las bajas concentraciones de glucosa en la ascitis se asociaron a una mayor carga tumoral, aunque los pacientes con MPeM aquí estudiados experimentaron una mayor SG. Por lo tanto, las concentraciones de glucosa más bajas se explican probablemente por la larga persistencia de un MPeM primario en la cavidad peritoneal.
Muchos estudios recientes se centran en la inflamación en el cáncer. El NLR en sangre periférica es un indicador sencillo y valioso que puede reflejar la magnitud de una respuesta inflamatoria sistémica en pacientes con cáncer . En el presente estudio, los pacientes con MPeE tenían unos NLR más altos en comparación con los controles sanos, y los NLR eran más altos en los pacientes con CP en comparación con los de los pacientes con MPeM. El análisis univariante de Kaplan-Meier reveló que la menor supervivencia estaba asociada a los mayores NLR. Esta asociación puede explicarse por el importante papel de los NLR en la invasión local del tumor y la metástasis. Aquí, un mayor porcentaje de neutrófilos en la ascitis también se asoció con un tiempo de supervivencia más corto, lo que demostró que una SG más corta se asoció con el aumento significativo del número de coenocitos en la ascitis, acompañado de una relación creciente entre coenocitos y monocitos.
La LDH, como regulador de la hipoxia, desempeña un papel vital en la glucólisis anaeróbica en el cáncer . El nivel de LDH en suero, que es barato y cómodo de medir, sirve como factor pronóstico de los pacientes con mesotelioma maligno y otros tumores sólidos . Un alto nivel de LDH en el espacio pleural y su relación con la mala supervivencia fueron reportados en grupos de cánceres mixtos . Aquí, encontramos que en comparación con la de los controles sanos, la LDH sérica era significativamente mayor en los pacientes con MPeE, lo que indica que la LDH sérica es un marcador de diagnóstico específico en los pacientes con MPeE de las lesiones benignas. Además, descubrimos que los pacientes con CP tenían niveles más altos de LDH en suero y experimentaban una SG más corta en comparación con los pacientes con MPeM. La razón de este fenómeno podría ser que el CP es con frecuencia una enfermedad maligna avanzada y un signo de pronóstico grave acompañado de una LDH sérica elevada en comparación con la MPeM.
Rasos estudios se centran en los niveles de LDH en la ascitis de los pacientes con MPeE o su asociación con la supervivencia. Aquí, encontramos que no había diferencias significativas en los niveles de LDH en ascitis entre los pacientes con MPeM y los que tenían PC, aunque la relación LDH en ascitis-suero en los pacientes con MPeM era mayor. La razón de estos hallazgos podría ser que el MPeM se origina en el peritoneo; por lo tanto, la carga tumoral del peritoneo es pesada con una infiltración difusa y persistente, lo que se acompaña de una mayor lesión tisular inducida por la vía de la glucólisis anaeróbica y altos niveles de LDH en ascitis. El principal patrón de crecimiento del MPeM es la infiltración peritoneal, y las metástasis son extremadamente raras, mientras que el principal patrón de crecimiento del CP es la diseminación difusa a través de la vasculatura y la linfa, lo que podría explicar los mayores niveles de LDH en suero en comparación con los pacientes con MPeM. Por lo tanto, la LDH en suero es más significativa para los pacientes con CP, y la LDH en ascitis es un factor pronóstico más útil para el MPeM.
En el presente estudio, los altos niveles de LDH en suero y ascitis predijeron una mala supervivencia, lo que es consistente con el uso del nivel de LDH como un indicador significativo de los resultados de supervivencia . Por lo tanto, la LDH puede aplicarse clínicamente para seleccionar la estrategia terapéutica óptima, y los pacientes con niveles bajos de LDH en suero y ascitis pueden considerarse adecuados para medidas que proporcionen un efecto más sostenido. Cuando la supervivencia esperada es corta, deben considerarse procedimientos menos invasivos (por ejemplo, repetidas abdominocentesis para aliviar los síntomas). Además, la inhibición de la LDH parece ser prometedora para el tratamiento individualizado de los cánceres.
5. Conclusiones
El tiempo de supervivencia varió según el tipo de tumor primario en pacientes con MPeE. La SG fue significativamente mayor en los pacientes con MPeM en comparación con los de CP. Los niveles de LDH en suero y ascitis fueron predictores independientes de la supervivencia de los pacientes con MPeE. Como marcador pronóstico, la LDH sérica es más significativa para predecir el pronóstico de los pacientes con CP y la LDH de ascitis para predecir el pronóstico de los pacientes con MPeM. Por tanto, la medición de los niveles de LDH en suero y ascitis puede ser útil en la práctica clínica por su mayor comodidad y menor coste. La consideración de estos factores puede permitir a los médicos ofrecer pronósticos más precisos y estrategias terapéuticas individualizadas para los pacientes con MEP. Se justifica la realización de futuros ensayos prospectivos aleatorios que utilicen valores de corte de LDH estandarizados para mejorar la potencia estadística.
Abreviaturas
MPeE: | Derrame peritoneal maligno |
MPeM: | Mesotelioma peritoneal maligno |
PC: | Carcinomatosis peritoneal |
NLR: | Relación neutrófilo-linfocito |
LDH: | Lactato deshidrogenasa |
OS: | Supervivencia global. |
Consentimiento
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito del paciente o de los familiares de los pacientes para la publicación de este artículo y de las imágenes que lo acompañan. Una copia del consentimiento escrito está disponible para su revisión por el Editor de esta revista.
Divulgación
El presente manuscrito fue presentado como un póster que está disponible en el siguiente enlace: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1751-2980.12518/abstract;jsessionid=0377D90903259CB9049DE12B9F0A1FAC.f04t01.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.
Contribuciones de los autores
Shan-shan Su y Guo-qi Zheng diseñaron el estudio y redactaron el artículo. Wen-jie Yin, Yu-fei Liang, Ying-ying Liu y Hui Song recogieron los datos. Ning-ning Sun y Yu-xin Yang analizaron los datos. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido aprobado por el Plan de Investigación y Desarrollo de Ciencia y Tecnología de Cangzhou (nº 1213018ZD).