Renagel

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en diálisis retienen fósforo y pueden desarrollar hiperfosfatemia. El fósforo sérico elevado puede precipitar el calcio sérico dando lugar a una calcificación ectópica. Cuando el producto de las concentraciones séricas de calcio y fósforo (Ca x P) supera los 55 mg2/dL2, aumenta el riesgo de que se produzca una calcificación ectópica. La hiperfosfatemia desempeña un papel en el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario en la insuficiencia renal.

El tratamiento de la hiperfosfatemia incluye la reducción de la ingesta dietética de fosfato, la inhibición de la absorción intestinal de fosfato con aglutinantes de fosfato y la eliminación de fosfato con diálisis. Se ha demostrado que Renagel tomado con las comidas disminuye las concentraciones séricas de fósforo en pacientes con ERC que están en diálisis.

Mecanismo de acción

Renagel contiene hidrocloruro de sevelamer, un polímero reticulado de unión no absorbida. Contiene múltiples aminas separadas por un carbono de la columna vertebral del polímero. Estas aminas existen en forma protonada en el intestino e interactúan con las moléculas de fosfato mediante enlaces iónicos y de hidrógeno. Al unirse al fosfato en el tracto alimentario y disminuir su absorción, el hidrocloruro de sevelamer disminuye la concentración de fosfato en el suero.

Farmacodinámica

Además de los efectos sobre los niveles de fosfato en suero, se ha demostrado que el hidrocloruro de sevelamer se une a los ácidos biliares in vitro e in vivo en modelos animales experimentales. La unión de ácidos biliares mediante resinas de intercambio iónico es un método bien establecido para reducir el colesterol en sangre. Dado que el sevelamer se une a los ácidos biliares, puede interferir en la absorción normal de las grasas y, por lo tanto, puede reducir la absorción de las vitaminas liposolubles, como la A, la D y la K. En los ensayos clínicos con clorhidrato de sevelamer, tanto la media del colesterol total como la del colesterol LDL disminuyeron entre un 15 y un 31%. Este efecto se observa al cabo de 2 semanas. Los triglicéridos, el colesterol HDL y la albúmina no cambiaron.

Farmacocinética

Un estudio de balance de masas utilizando hidrocloruro de sevelamer 14C en 16 voluntarios sanos, hombres y mujeres, mostró que el hidrocloruro de sevelamer no se absorbe sistémicamente. No se han realizado estudios de absorción en pacientes con enfermedad renal.

Interacciones farmacológicas

In Vivo

El carbonato de sevelamer se ha estudiado en estudios de interacción farmacológica en humanos (9,6 gramos una vez al día con una comida) con warfarina y digoxina. El hidrocloruro de sevelamer, que contiene la misma fracción activa que el carbonato de sevelamer, se ha estudiado en estudios de interacción medicamentosa en humanos (2,4-2,8 gramos de dosis única o tres veces al día con las comidas o dos veces al día sin las comidas) con ciprofloxacino, digoxina, enalapril, hierro, metoprolol, micofenolato mofetilo y warfarina.

La dosis única coadministrada de 2,8 gramos de hidrocloruro de sevelamer en estado de ayuno disminuyó la biodisponibilidad de ciprofloxacino en aproximadamente un 50% en sujetos sanos.

La administración concomitante de sevelamer y micofenolato mofetilo en pacientes adultos y pediátricos disminuyó la Cmáx y el AUC0-12h medios del MPA en un 36% y un 26% respectivamente.

El carbonato de sevelamer o el hidrocloruro de sevelamer no alteraron la farmacocinética de una dosis única de enalapril, digoxina, hierro, metoprolol y warfarina cuando se administraron conjuntamente.

Durante la experiencia postcomercialización, se han notificado casos de aumento de los niveles de la hormona estimulante del tiroides (TSH) en pacientes coadministrados con hidrocloruro de sevelamer y levotiroxina. También se ha notificado una reducción de las concentraciones de ciclosporina y tacrolimus que ha provocado un aumento de la dosis en pacientes trasplantados cuando se ha coadministrado con clorhidrato de sevelamer sin que haya habido consecuencias clínicas (por ejemplo, rechazo del injerto). No puede excluirse la posibilidad de una interacción con estos medicamentos.

Estudios clínicos

La capacidad de Renagel para reducir el fósforo sérico en pacientes con ERC en diálisis se demostró en seis ensayos clínicos: un estudio doble ciego controlado con placebo de 2 semanas de duración (Renagel N=24); dos estudios abiertos no controlados de 8 semanas de duración (Renagel N=220) y tres estudios abiertos controlados activamente con duraciones de tratamiento de 8 a 52 semanas (Renagel N=256). Aquí se describen tres de los estudios activos-controlados. Uno de ellos es un estudio cruzado con dos periodos de 8 semanas que compara Renagel con un control activo. El segundo es un estudio paralelo de 52 semanas que compara Renagel con un control activo. El tercero es un estudio paralelo de 12 semanas que compara Renagel y un control activo en pacientes en diálisis peritoneal.

Estudio cruzado de control activo en pacientes en hemodiálisis

Ochenta y cuatro pacientes con ERC en hemodiálisis que estaban hiperfosfatémicos (fósforo sérico > 6,0 mg/dL) después de un período de lavado de dos semanas con aglutinante de fosfato recibieron Renagel y un control activo durante ocho semanas cada uno en orden aleatorio. Los periodos de tratamiento estuvieron separados por un periodo de lavado de aglutinantes de fósforo de dos semanas. Los pacientes comenzaron el tratamiento tres veces al día con las comidas. A lo largo de cada período de tratamiento de ocho semanas, en tres momentos distintos se podía aumentar la dosis de Renagel en 1 cápsula o comprimido por comida (3 al día) para controlar el fósforo sérico, y también se podía modificar la dosis de control activo para lograr el control del fósforo. Ambos tratamientos redujeron significativamente el fósforo sérico medio en unos 2 mg/dL (Tabla 5).

Tabla 5. Fósforo sérico medio (mg/dL) al inicio y al final

	Renagel® (N=81)	Control activo (N=83)
Al inicio del lavado	8.4	8,0
Punto final	6,4	5.9
Cambio respecto al valor inicial en el punto final (intervalo de confianza del 95%)	-2,0* (-2,5, -1,5)	-2,1* (-2,6, -1.7)
*p<0,0001, dentro de la comparación del grupo de tratamiento

La distribución de las respuestas se muestra en la Figura 2. Las distribuciones son similares para el clorhidrato de sevelamer y el control activo. La mediana de la respuesta es una reducción de aproximadamente 2 mg/dL en ambos grupos. Alrededor del 50% de los sujetos tienen reducciones entre 1 y 3 mg/dL.

Figura 2. Porcentaje de pacientes (eje Y) que alcanzan una reducción de fósforo respecto al valor inicial (mg/dL) al menos tan grande como el valor del eje X.

La dosis media diaria de Renagel al final del tratamiento fue de 4,9 g (rango de 0,0 a 12,6 g).

Estudio paralelo de control activo en pacientes en hemodiálisis

Doscientos pacientes con ERC en hemodiálisis que estaban hiperfosfatémicos (fósforo sérico >5,5 mg/dL) después de un período de lavado de dos semanas con aglutinante de fosfato fueron asignados al azar para recibir Renagel 800 mg comprimidos (N=99) o un control activo (N=101). Los dos tratamientos produjeron descensos similares del fósforo sérico. En la semana 52, utilizando el método de la última observación, tanto Renagel como el control activo redujeron significativamente el fósforo sérico medio (Tabla 6).

Tabla 6. Fósforo sérico medio (mg/dL) y producto iónico al inicio y cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento

	Renagel® (N=94)	Activo-Control (N=98)
Fósforo
Basura	7.5	7,3
Cambio de la línea de base en el punto final	-2,1	-1,8
Producto de iones de Ca x fósforo
Línea de base	70.5	68,4
Cambio respecto a la línea de base en el punto final	-19,4	-14,2

El 61% de los pacientes de Renagel y el 73% de los pacientes de control completaron las 52 semanas de tratamiento.

La figura 3, un gráfico del cambio de fósforo respecto al valor inicial para los pacientes que completaron el tratamiento, ilustra la durabilidad de la respuesta para los pacientes que pueden seguir con el tratamiento.

Figura 3. Cambio medio del fósforo con respecto al valor inicial para los pacientes que completaron 52 semanas de tratamiento

La dosis media diaria de Renagel al final del tratamiento fue de 6,5 g (rango de 0,8 a 13 g).

Estudio paralelo de control activo en pacientes en diálisis peritoneal

Ciento cuarenta y tres pacientes en diálisis peritoneal, que estaban hiperfosfatémicos (fósforo sérico > 5,5 mg/dL) después de un período de lavado de dos semanas con aglutinante de fosfato, fueron aleatorizados para recibir Renagel® (N=97) o control activo (N=46) abierto durante 12 semanas. La dosis media diaria de Renagel al final del tratamiento fue de 5,9 g (rango de 0,8 a 14,3 g). Se produjeron cambios estadísticamente significativos en el fósforo sérico (p<0,001) para Renagel (-1,6 mg/dL desde el valor inicial de 7,5 mg/dL), similares a los del control activo.