Quieres saber más sobre el ARNm antes de tu COVID Jab?

Los médicos empezarán a arremangarse en pocas semanas para recibir las primeras dosis de las vacunas COVID-19, que utilizan la tecnología del ARNm para inducir una respuesta inmunitaria.

Para aquellos que quieran más información sobre la historia y la ciencia de las vacunas y la terapéutica del ARNm antes de recibir su inyección, he aquí un manual.

Cómo funciona

Biológicamente, el ARN mensajero se transcribe a partir del ADN y viaja hasta el citoplasma de la célula, donde los ribosomas lo traducen en proteínas.

En el caso de las vacunas de Pfizer/BioNTech y Moderna, el ARNm sintetizado se envuelve en una nanopartícula lipídica para evitar el sistema inmunitario cuando se inyecta. Una vez en el interior de una célula, los ribosomas se ponen a trabajar en el bombeo de la proteína de la espiga del SARS-CoV-2.

El sistema inmunitario monta entonces una respuesta a esa proteína, confiriendo inmunidad al virus sin haber sido nunca infectado por él.

Esencialmente, en lugar de que las farmacéuticas produzcan las proteínas a través de un proceso caro y difícil, el ARNm recluta al cuerpo para que haga el trabajo. La capacidad de producir ARNm tan rápidamente es una de las razones por las que estas vacunas están en primera línea en la carrera mundial por una vacuna contra el COVID-19.

¿Nunca se ha hecho antes?

Eso no es del todo cierto. Aunque nunca se ha comercializado una vacuna de ARNm en ningún lugar del mundo, las vacunas de ARNm se han probado antes en humanos, para al menos cuatro enfermedades infecciosas: rabia, gripe, citomegalovirus y Zika.

En 2017, la biotecnológica alemana CureVac publicó en The Lancet los resultados de un ensayo de fase I de su vacuna antirrábica de ARNm, y en enero de este año la empresa publicó los resultados a través de un comunicado de prensa de un ensayo de fase I de su vacuna antirrábica de ARNm de baja dosis.

El año pasado, Moderna e investigadores alemanes publicaron los resultados de fase I de dos vacunas de ARNm contra la gripe. En enero, Moderna anunció los resultados de su estudio de fase I de una vacuna de ARNm contra el citomegalovirus, y justo el pasado mes de abril, cuando la pandemia hacía estragos, la empresa comunicó datos provisionales de su vacuna de ARNm contra el Zika.

En un artículo publicado en Nature Reviews Drug Discovery, el doctor Drew Weissman, de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia y uno de los primeros pioneros de la tecnología de ARNm, y sus colegas escribieron que los primeros resultados de las vacunas de ARNm contra la rabia y la gripe «fueron algo modestos, lo que llevó a expectativas más cautelosas sobre la traslación del éxito preclínico a la clínica.»

El equipo señaló que en ambos ensayos, la inmunogenicidad fue «más modesta en humanos de lo que se esperaba basándose en los modelos animales, un fenómeno que también se observó con las vacunas basadas en el ADN, y los efectos secundarios no fueron triviales»

También se pueden extraer algunos indicios de inmunogenicidad de los ensayos de la vacuna COVID. Los resultados finales con la de Pfizer/BioNTech mostraron una eficacia del 95% en la prevención de la infección sintomática a los dos meses de la segunda dosis. La vacuna de Moderna mostró una tasa de eficacia del 94,1% en los resultados finales de la fase III. Ambos productos parecían muy eficaces para prevenir la enfermedad grave, así como los casos más moderados.

La durabilidad de estos efectos sigue siendo una cuestión abierta. Sin embargo, los datos de seguimiento de un estudio de fase I del producto de Moderna, que abarcó los cuatro meses posteriores a la primera dosis, mostraron una respuesta persistente de anticuerpos neutralizantes, aunque con ligeros descensos a lo largo de ese periodo, sobre todo en los participantes de más edad.

¿Qué sabemos sobre la seguridad?

Aunque las vacunas contra la gripe y la rabia parecían ser «seguras y razonablemente bien toleradas», escribieron Weissman y sus colegas, los ensayos mostraron «reacciones moderadas y, en raras ocasiones, graves en el lugar de la inyección o sistémicas.»

Sus principales preocupaciones en materia de seguridad, que, según dijeron, deberían vigilarse estrechamente en futuros ensayos, se referían a la inflamación local y sistémica, así como a la vigilancia del «inmunógeno expresado» y de cualquier anticuerpo autorreactivo.

«Una posible preocupación podría ser que algunas plataformas de vacunas basadas en ARNm inducen potentes respuestas de interferón de tipo I, que se han asociado no sólo con la inflamación, sino también potencialmente con la autoinmunidad», escribieron. «Por lo tanto, la identificación de los individuos con un mayor riesgo de reacciones autoinmunes antes de la vacunación con ARNm puede permitir que se tomen precauciones razonables.»

Los autores también señalaron que el ARN extracelular podría contribuir al edema, y citaron un estudio que demostró que «promovía la coagulación de la sangre y la formación de trombos patológicos.»

«La seguridad, por lo tanto, necesitará una evaluación continua a medida que las diferentes modalidades de ARNm y los sistemas de entrega se utilicen por primera vez en humanos y se prueben en poblaciones de pacientes más grandes», escribieron en el documento, que se publicó en 2018.

Los efectos sistémicos definitivamente se han visto con las dos vacunas COVID de ARNm, con informes de noticias que citan a los participantes que se quejan de síntomas como «gripe mala». Aunque Pfizer/BioNTech no informó de ningún problema grave de seguridad con su vacuna COVID-19, los pacientes experimentaron fatiga y dolor de cabeza de grado 3 en tasas del 3,8% y el 2%, respectivamente.

¿Por qué se estancaron las vacunas anteriores?

«Un factor importante es que no hay un sentido de urgencia», dijo a MedPage Today el doctor Dennis Burton, de la Clínica de Investigación Traslacional Scripps en La Jolla (California).

El zika ha estado relativamente contenido; las vacunas contra la rabia ya son suficientemente eficaces; y la gripe sigue siendo un objetivo difícil, dijo Burton.

Aunque la tolerabilidad puede haber sido un problema, la seguridad no lo fue, dijo. «No hay riesgo de que se incorpore a los cromosomas del huésped, y los niveles de ARNm y proteínas disminuirán y se eliminarán».

«Sabemos, en general, que el enfoque global es bastante seguro», dijo Burton, pero señaló que es importante que los acontecimientos adversos se controlen y sean objeto de seguimiento.

Advirtió que, sólo basándose en el gran número de personas que serán vacunadas para COVID-19, se producirán acontecimientos, y la mayoría probablemente no estarán relacionados con la vacuna. Si la gente siente que las preocupaciones sobre esos sucesos se abordan adecuadamente, deberían ser menos propensos a albergar reservas sobre la toma de la vacuna, y más inclinados a ayudar a lograr los niveles de inmunidad de grupo necesarios para poner fin a la pandemia.

«Una de las cosas que más nos preocupa es que la gente no se vacune», dijo. «Pero los riesgos de esta enfermedad van a ser mucho mayores que los riesgos asociados a la vacunación».

¿Qué más hay que saber?

La introducción de ARNm sintético en las células también es prometedora como tipo de terapia de sustitución para enfermedades en las que la producción de proteínas vitales es inadecuada o defectuosa. Por lo tanto, podría tener ventajas sobre las terapias génicas y la sustitución de proteínas: es menos arriesgada que la primera, su dosificación es menos frecuente que la segunda y es más barata que cualquiera de las dos.

Los trabajos preclínicos sobre el ARNm terapéutico se remontan al menos a 1990, con la producción exitosa de proteínas en ratones. Dos años más tarde, un estudio demostró que la inyección de ARNm en el hipotálamo de ratas con una mutación genética permitía la producción de vasopresina e invertía su diabetes.

Pero esos primeros resultados no suscitaron un interés sustancial en la terapéutica con ARNm debido a la preocupación por la inestabilidad del ARNm, la elevada inmunogenicidad innata y la ineficacia de su administración, escribieron Weissman y sus colegas. «Finalmente, en 2005, Weissman y Katalin Kariko, actual vicepresidenta de BioNTech, modificaron el ARNm para que pudiera eludir la detección inmunitaria y potenciar la producción de proteínas, según un artículo publicado en STAT. Los expertos señalaron a STAT que éste es uno de los momentos más innovadores de la terapéutica con ARNm.

Desde entonces, la tecnología se ha utilizado no sólo en vacunas contra enfermedades infecciosas, sino también como medio para reactivar el sistema inmunitario en la lucha contra el cáncer. El ARNm puede dirigirse a los antígenos asociados a los tumores expresados principalmente por las células cancerosas, como ciertos factores de crecimiento. Estas vacunas terapéuticas -más que profilácticas- se han ensayado en diversos tipos de cáncer, como la leucemia mieloide aguda, el mieloma múltiple, el glioblastoma, el melanoma y el cáncer de próstata, entre otros.

Hay menos ensayos de terapias regulares, pero una que ha suscitado cierta atención es una terapia de ARNm para la insuficiencia cardíaca que están desarrollando Moderna y AstraZeneca y que codifica el factor de crecimiento endotelial vascular A. Los estudios preclínicos mostraron la creación de nuevos vasos sanguíneos y la mejora de la función cardíaca, y un estudio de fase I en pacientes diabéticos publicado en Nature Communications en 2019 mostró una mejora del flujo sanguíneo, lo que podría indicar un «potencial terapéutico para la angiogénesis regenerativa.»

Queda por ver si el aparente éxito de las vacunas de Pfizer y Moderna desencadenará una ola de desarrollo terapéutico de ARNm, pero Burton advirtió que la proteína de la espiga del coronavirus «sí parece ser un objetivo particularmente fácil».»

«¿Funcionará el ARN para todas las vacunas? No creo que podamos decir eso todavía», dijo Burton. «Es un gran salto adelante. Es muy rápido de hacer y tiene muchas ventajas. Pero creo que el SARS-CoV-2 es una prueba fácil en relación con algunos de los otros virus con los que tenemos que lidiar».