Gonadotropina coriónica humana
El producto hormonal del trofoblasto más estudiado es la hCG. En el embarazo esta glicoproteína es crítica ya que rescata el cuerpo lúteo de la involución, y esto mantiene la secreción de progesterona por las células de la granulosa ovárica. Su utilidad como marcador de diagnóstico del embarazo se debe a que puede ser uno de los primeros productos secretados por el conceptus. En el embarazo, la producción placentaria de hCG alcanza su máximo entre la octava y la décima semana de gestación, y tiende a estabilizarse en un nivel más bajo durante el resto del embarazo.
La única función definitivamente conocida de la hCG es el apoyo al cuerpo lúteo (CL), sustituyendo a la LH alrededor del octavo día después de la ovulación, 1 día después de la implantación, cuando la b-hCG puede detectarse por primera vez en la sangre materna. En el estadio de 8 células, se ha detectado hCG en el embrión mediante técnicas de biología molecular.
La implantación se produce 5-6 días después de la ovulación y la hCG debe aparecer a los 10 días de la ovulación (4 días después de la ovulación) para rescatar el cuerpo lúteo. Por lo tanto, el blastocisto debe implantarse en una estrecha ventana de tiempo. La estimulación con hCG del CL tiene una secreción diaria de 25 mg de P y 0,5 mg de E2. La expresión del gen de la hCG está presente tanto en el citotrofoblasto como en el sincitiotrofoblasto, pero se sintetiza principalmente en el sincitiotrofoblasto. La concentración materna de hCG circulante es de aproximadamente 100 UI/L en el momento de la menstruación esperada, pero no presentada. El nivel máximo de unas 100.000 UI/L en la circulación materna se alcanza a las 8-10 semanas de gestación. Hay dos condiciones clínicas en las que los títulos de hCG en sangre son especialmente útiles: La enfermedad trofoblástica y los embarazos ectópicos. La enfermedad trofoblástica se distingue por unos niveles de b-hCG muy elevados (de 3 a 100 veces superiores a los del embarazo normal). La producción ectópica de a y b-hCG por parte de tumores no trofoblásticos es rara, pero se produce.
El lactógeno placentario humano (hPL) se secreta principalmente en la circulación materna, la mayoría de sus funciones se producen en los lugares de acción de los tejidos maternos. Se cree que el lactógeno placentario humano es responsable del marcado aumento de las concentraciones del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) en el plasma materno a medida que el embarazo se acerca al término. El lactógeno placentario humano ejerce efectos metabólicos durante el embarazo, a través del IGF-I. Se asocia a la resistencia a la insulina, aumenta la secreción de insulina que estimula la lipólisis, aumenta los ácidos grasos libres circulantes e inhibe la gluconeogénesis; en efecto, antagoniza la acción de la insulina, induce la intolerancia a la glucosa, así como la lipólisis y la proteólisis en el sistema materno. De ahí que en la práctica clínica se destaque el papel del cribado universal de las anomalías de la glucemia al principio del tercer trimestre.
En el feto las concentraciones de calcio, están reguladas por el movimiento del calcio, a través de la placenta, desde el compartimento materno. Para mantener el crecimiento óseo del feto, el compartimento materno experimenta ajustes que proporcionan una transferencia neta de calcio suficiente al feto. Los cambios del compartimento materno que permiten la acumulación de calcio incluyen el aumento de la ingesta dietética materna, el aumento de los niveles de D3 materna y el aumento de los niveles de la hormona paratiroidea.
Suplemento de progesterona en el embarazo: Una terapia inmunológica
Hay varios estudios para entender el mantenimiento del embarazo mediante la progesterona. Se ha demostrado que la progesterona aumenta las citoquinas producidas por las células Th2 que predominan sobre las producidas por las células Th1, lo que resulta en el mantenimiento del embarazo. Las células Th2 son dominantes en la decidua al principio del embarazo en humanos. Las citoquinas derivadas de Th2, IL-4 e IL-6, inducen la liberación de hCG de los trofoblastos y la hCG estimula la producción de progesterona del cuerpo lúteo en el embarazo. Se ha demostrado que la progesterona estimula la secreción de Th2 y reduce la secreción de citoquinas Th1. Así, el mantenimiento del embarazo se ha atribuido a las citoquinas de tipo Th2. Este papel en el control del sistema inmunitario y endocrino que promueve la función de los trofoblastos en el lugar de implantación parece interesante.4 El uso del progestágeno en la amenaza de aborto es controvertido.5
Progesterona para el aborto espontáneo recurrente
El progestágeno se ha utilizado durante varios años incluso antes de que se conocieran las propiedades inmunomoduladoras de la progesterona. Desde entonces, se han realizado estudios de diferente calidad para demostrar los beneficios de la suplementación con progestágenos en las mujeres afectadas. Un estudio sobre 146 mujeres que presentaban una hemorragia vaginal leve o moderada durante el primer trimestre del embarazo fue aleatorizado para recibir dydrogesterona oral (10 mg b.i.d.) (n=86) o ningún tratamiento (n=60). La dydrogesterona se mantuvo hasta una semana después de que cesara la hemorragia. La incidencia de abortos espontáneos fue significativamente menor en el grupo de dydrogesterona que en el grupo no tratado (17,5% frente al 25%; P<0,05).6 La mayoría de los ensayos clínicos citados revelaron una tendencia a la mejora de los embarazos y al aumento de las tasas de nacidos vivos en el grupo de tratamiento con progestágenos, pero lamentablemente, muchos estudios tenían diseños deficientes y debilidades metodológicas.7 Varios estudios han demostrado que los cuidados de apoyo en las primeras etapas del embarazo se asocian con un efecto beneficioso significativo en el resultado del embarazo. Las mujeres con pérdidas de embarazo recurrentes no explicadas deben ser asesoradas sobre la posibilidad de un embarazo exitoso sin ningún tratamiento, excepto la terapia de apoyo como el ácido fólico o los suplementos vitamínicos.7,8 La vía de administración de los progestágenos se encuentra en varias formulaciones, pero generalmente se recomienda el uso exclusivo de progestágenos sin ningún efecto (anti) androgénico o (anti) estrogénico. La suplementación con progestágenos está disponible en forma de supositorios vaginales (0,4 g/día, preferiblemente por la noche porque la progesterona natural puede causar cansancio), inyección intramuscular (250 mg de hidroxiprogesterona semanalmente) o ingesta oral (por ejemplo, 10 mg de dydrogesterona, el estereoisómero de la progesterona natural.9
Suplementación con progesterona tras la tecnología de reproducción asistida
El uso de la suplementación con progesterona en los ciclos de TRA está más claro.10 La duración de la suplementación con progesterona tras la tecnología de reproducción (TRA) se ha estudiado en un estudio de cohortes retrospectivo. A un grupo se le administró un suplemento de progesterona durante el primer trimestre del embarazo (protocolo del primer trimestre) hasta las 12 semanas y al segundo grupo se le suspendió la progesterona después de una prueba positiva de beta hCG 2 semanas después de la recuperación (protocolo lúteo). Se produjo una tasa similar de embarazos clínicos a las 7 semanas (81,8% protocolo lúteo frente a 85,8% protocolo del primer trimestre) y de tasas de nacidos vivos (76,8% protocolo lúteo frente a 75,0% protocolo del primer trimestre). Hubo una tendencia hacia una mayor tasa de pérdidas de embarazo después de las 7 semanas en el grupo del protocolo del primer trimestre (15,5% frente al 4,4%), lo que indica que la administración de suplementos de progesterona en el primer trimestre puede favorecer el embarazo temprano hasta las 7 semanas retrasando el aborto espontáneo, pero no mejora las tasas de nacidos vivos. Hay ensayos aleatorios que apoyan el uso rutinario de apoyo lúteo en los ciclos de TRA que utilizan agonistas o antagonistas de la GnRH. Se incluyeron 59 estudios en una revisión para evaluar el apoyo a la fase lútea con hCG en comparación con el placebo o la ausencia de tratamiento, en términos de aumento de las tasas de embarazo en curso. El apoyo a la fase lútea con hCG o progesterona después de la reproducción asistida da lugar a un aumento de la tasa de embarazo. La HCG no proporciona mejores resultados que la progesterona, y se asocia a un mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica cuando se utiliza con GnRHa. Todavía no se ha establecido la vía óptima de administración de progesterona.11 Una revisión mostró un efecto significativo a favor de la progesterona para el apoyo de la fase lútea, favoreciendo la progesterona sintética sobre la micronizada.12
Prevención del parto prematuro recurrente mediante caproato de 17 alfa-hidroxiprogesterona
El parto prematuro debe anticiparse y prevenirse para disminuir la morbilidad y mortalidad perinatal. Aquellas mujeres que han tenido un parto prematuro espontáneo con anterioridad tienen un riesgo mucho mayor de sufrir un parto prematuro en embarazos posteriores. Los resultados de varios ensayos pequeños han sugerido que el caproato de 17 alfa-hidroxiprogesterona (17P) puede reducir el riesgo de parto prematuro. Se realizó un ensayo doble ciego, controlado con placebo, en el que participaron mujeres embarazadas con antecedentes documentados de parto prematuro espontáneo.13 Para el estudio se tomaron un total de 19 centros clínicos y se incluyeron mujeres embarazadas de entre 16 y 20 semanas de gestación, que fueron asignadas aleatoriamente por un centro de datos central, en una proporción de 2:1, para recibir inyecciones semanales de 250 mg de 17P o inyecciones semanales de un aceite inerte de placebo; las inyecciones se continuaron hasta el parto o hasta las 36 semanas de gestación. El tratamiento con 17P redujo significativamente el riesgo de parto con menos de 37 semanas de gestación, que fue del 36,3% en el grupo de progesterona frente al 54,9% en el grupo de placebo; el riesgo relativo, el parto con menos de 35 semanas de gestación fue del 20,6% frente al 30,7%; y el parto con menos de 32 semanas de gestación fue del 11,4% frente al 19,6%. La incidencia de enterocolitis necrotizante y hemorragia intraventricular en los bebés de las mujeres tratadas con 17P fue significativamente menor, así como la necesidad de oxígeno suplementario. Por lo tanto, el estudio concluyó que las inyecciones semanales de 17P dieron lugar a una reducción sustancial de la tasa de partos prematuros recurrentes entre las mujeres que tenían un riesgo particularmente alto de parto prematuro y redujeron la probabilidad de varias complicaciones en sus bebés. Un ensayo aleatorio doble ciego controlado con placebo informó de una menor tasa de partos prematuros con el uso de caproato de 17 alfa-hidroxiprogesterona (17P) intramuscular o de supositorios de progesterona micronizados intravaginales en mujeres con riesgo de parto prematuro.14 Se estimó que la vida media de la 17P era de aproximadamente 7,8 días. La vía de administración desempeña un papel importante en el perfil de seguridad y eficacia del fármaco. La progesterona oral no se ha utilizado para la prevención del parto prematuro debido a su metabolismo hepático de primer paso y a la falta de datos sobre la eficacia, al elevado perfil de efectos secundarios y a la extrema variabilidad de las concentraciones plasmáticas. La administración vaginal de progesterona evita el metabolismo hepático de primer paso y se asocia a una rápida absorción, alta biodisponibilidad y efectos endometriales locales.15 La vía vaginal no ofrece dolor local y tiene pocos efectos secundarios, pero se asocia a concentraciones sanguíneas variables.16 El estudio de la eficacia de la progesterona para el tratamiento tocolítico de mantenimiento tras la amenaza de parto prematuro se realizó en un ensayo controlado aleatorio.17 El estudio se realizó en 70 mujeres que presentaban síntomas de amenaza de parto prematuro y que, tras la detención de la actividad uterina, fueron asignadas aleatoriamente a un tratamiento con progesterona o a ningún tratamiento, y el objetivo de este estudio era determinar si la administración de suplementos de progesterona vaginal tras la inhibición del parto prematuro se asocia a un aumento del período de latencia y a una disminución de la recurrencia del parto prematuro. El grupo de tratamiento recibió supositorios de progesterona (400 mg) diariamente hasta el parto y el grupo de control no recibió ningún tratamiento. El estudio concluyó que el uso de supositorios vaginales de progesterona después de una tocolisis parenteral exitosa se asoció con una latencia más larga antes del parto, pero no logró reducir la incidencia de reingreso por parto prematuro. La administración de suplementos de dicrogesterona en mujeres con amenaza de parto prematuro tuvo un impacto en el perfil de citoquinas, el perfil hormonal y el factor de bloqueo inducido por la progesterona.18
Un estudio sobre ochenta y tres mujeres con síntomas de amenaza de parto prematuro fueron asignadas al azar a grupos de estudio que recibieron tratamiento tocolítico combinado con progesterona natural micronizada intravaginal (200 mg diarios) o a un grupo de control que sólo recibió tocolisis. El tratamiento con progesterona natural micronizada dio como resultado un período de latencia prolongado de 32,1±17,8 frente a 21,2±16,3 días en el grupo de control y un mayor peso al nacer de 2.982,8±697,8 g frente a 2.585,3±746,6 g.19
Suplementación con estradiol durante la fase lútea de los ciclos de fecundación in vitro
Se realizó un estudio prospectivo aleatorio para encontrar la dosis óptima de estradiol (E2) para el apoyo de la fase lútea mediante la adición de diferentes dosis de E2 al apoyo de la fase lútea con progesterona (P) en pacientes sometidas a tratamientos de fecundación in vitro (FIV) con agonistas de la GnRH de larga duración.20 Doscientas ochenta y cinco mujeres sometidas a un tratamiento de FIV con un protocolo largo de agonistas de la GnRH fueron aleatorizadas prospectivamente en tres grupos. El grupo 1 (n=95) recibió P y 2 mg de E2, el grupo 2 (n=95) recibió P y 4 mg de E2 y el grupo 3 (n=95) recibió P y 6 mg de E2 como apoyo a la fase lútea. El resultado primario fue la tasa de embarazo clínico (RP). Las variables secundarias de interés fueron la tasa de implantación (RI), la tasa de aborto espontáneo y la RP múltiple. La tasa de embarazo clínico fue del 31,6%, 40% y 32% respectivamente en los grupos 1, 2 y 3 y las diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas. Sin embargo, la tasa de abortos espontáneos fue significativamente menor en el grupo 2 (2,6%) que en el grupo 1 (20%), pero no fue significativamente menor que en el grupo 3 (9,6%). El estudio concluyó que, en la fase lútea, la adición de 2, 4 ó 6 mg de E2 oral a P no crea ninguna diferencia estadística en cuanto a las tasas de embarazo. Sin embargo, se encontró una tasa de abortos espontáneos significativamente mayor cuando se utilizaron 2 mg de E2. Por lo tanto, en el apoyo a la fase lútea, se puede considerar el uso de 4 mg de estradiol oral además de progesterona para reducir la tasa de abortos espontáneos. Todavía se requiere más investigación sobre la identificación del grupo de riesgo, la edad gestacional óptima al inicio, el modo de administración, la dosis de progesterona y la seguridad a largo plazo.
Trastornos tiroideos
Tiene un gran impacto en la fertilidad. La globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) se altera con el hipertiroidismo y el hipotiroidismo. También modifica los niveles séricos de prolactina, hormona liberadora de gonadotropina y esteroides sexuales. También puede tener un efecto directo sobre los ovocitos, ya que se sabe que en los ovocitos de ratón y humanos se encuentran sitios de unión específicos para la tiroxina. También existe una asociación entre la disfunción tiroidea en las mujeres y la morbilidad y los resultados del embarazo. En los hombres, el hipertiroidismo provoca una reducción de la motilidad de los espermatozoides. El número de espermatozoides morfológicamente anormales aumenta con el hipotiroidismo. Se ha comprobado que cuando se restablece el eutiroidismo, ambas anomalías mejoran o se normalizan. En las mujeres, las alteraciones de la fertilidad causadas por los trastornos tiroideos son más complejas. El hipertiroidismo y el hipotiroidismo son las principales enfermedades tiroideas que tienen un efecto adverso en la reproducción femenina y causan alteraciones menstruales, principalmente hipomenorrea y polimenorrea en el hipertiroidismo, y oligomenorrea en el hipotiroidismo. Todos los factores pueden estar relacionados con las alteraciones de la vía metabólica. Los niveles adecuados de hormonas tiroideas circulantes son de importancia primordial para la función reproductiva normal.21
La hiperestimulación ovárica controlada conduce a aumentos de estradiol, que a su vez pueden tener un efecto adverso sobre las hormonas tiroideas y la TSH. La hiperestimulación ovárica puede llegar a ser grave cuando existe una enfermedad tiroidea autoinmune, dependiendo de las anomalías tiroideas preexistentes. La enfermedad tiroidea autoinmune está presente en el 5-20% de las mujeres embarazadas no seleccionadas. Se ha descrito una hipotiroxinemia aislada en aproximadamente el 2% de los embarazos, sin elevación de la TSH sérica y en ausencia de autoanticuerpos tiroideos. Existe una asociación de mayores tasas de aborto espontáneo, parto prematuro y/o bajo peso al nacer, sufrimiento fetal en el parto, y quizás hipertensión inducida por la gestación y desprendimiento de la placenta en el hipotiroidismo manifiesto. Todos los fármacos antitiroideos atraviesan la placenta y pueden afectar potencialmente a la función tiroidea del feto.22
Los trastornos tiroideos son frecuentes en las mujeres durante el embarazo. Si no se tratan, tanto el hipotiroidismo como el hipertiroidismo se asocian a efectos adversos sobre el embarazo y los resultados fetales. Es importante identificar correctamente estos trastornos y tratarlos adecuadamente para prevenir complicaciones relacionadas con el embarazo. El tratamiento indicado es la levotiroxina para el hipotiroidismo, y las tioamidas son el tratamiento de elección para el hipertiroidismo; la tiroidectomía puede estar indicada en casos seleccionados.23,24 La revisión Cochrane de tres ECA con 314 mujeres mostró que en un ensayo de 115 mujeres, el tratamiento con levotiroxina para tratar a las mujeres embarazadas eutiroideas con anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea no demostró reducir la preeclampsia, pero sí redujo significativamente el parto prematuro en un 72%. Un ensayo de 30 mujeres hipotiroideas comparó las dosis de levotiroxina, pero sólo informó de los resultados bioquímicos. Un ensayo de 169 mujeres comparó el oligoelemento selenometionina (selenio) con placebo y no se observaron diferencias significativas para la preeclampsia o el parto prematuro. Ninguno de los tres ensayos informó sobre el retraso del neurodesarrollo infantil.25