Monurol

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Absorción

La fosfomicina trometamina se absorbe rápidamente tras la administración oral y se convierte en el ácido libre,fosfomicina. La biodisponibilidad oral absoluta en condiciones de ayuno es del 37%.Tras una dosis única de 3 gramos de MONUROL, la concentración sérica máxima (Cmáx) media (± 1 DE) alcanzada fue de 26,1 (± 9,1) mcg/mL en 2 horas. La biodisponibilidad oral de la fosfomicina se reduce al 30% en condiciones de alimentación. Tras una dosis oral única de 3 gramos de MONUROL con una comida rica en grasas, la Cmáx media alcanzada fue de 17,6 (± 4,4) mcg/mL en 4 horas.

La cimetidina no afecta a la farmacocinética de la fosfomicina cuando se coadministra con MONUROL.La metoclopramida disminuye las concentraciones séricas y la excreción urinaria de la fosfomicina cuando se coadministra con MONUROL. (Ver INTERACCIONES DROGATIVAS.)

Distribución

El volumen medio de distribución en estado aparente (Vss) es de 136,1 (±44,1) L tras la administración oral de MONUROL. La fosfomicina no se une a las proteínas plasmáticas.

La fosfomicina se distribuye a los riñones, la pared de la vejiga, la próstata y las vesículas seminales. Tras una dosis de 50 mg/kg de fosfomicina a pacientes sometidos a cirugía urológica por carcinoma de vejiga, la concentración media de fosfomicina en la vejiga, tomada a distancia del lugar neoplásico, fue de 18,0 mcg por gramo de tejido a las 3 horas de la dosis. Se ha demostrado que la fosfomicina atraviesa la barrera placentaria en animales y en el hombre.

Excreción

La fosfomicina se excreta sin cambios tanto en la orina como en las heces. Tras la administración oral de MONUROL, el aclaramiento corporal total medio (CLTB) y el aclaramiento renal medio (CLR) de la osfomicina fueron 16,9 (± 3,5) L/h y 6,3 (± 1,7) L/h, respectivamente.Aproximadamente el 38% de una dosis de 3 gramos de MONUROL se recupera en la orina y el 18% en las heces. Tras la administración intravenosa, la CLTB media y la CLR media de fosfomicina fueron de 6,1 (± 1,0) L/h y 5,5 (± 1,2) L/h, respectivamente.

Se alcanzó una concentración media de fosfomicina en orina de 706 (± 466) mcg/mL entre 2 y 4 horas después de una dosis única oral de 3 g de MONUROL en condiciones de ayuno. La concentración urinaria media de fosfomicina fue de 10 mcg/mL en muestras recogidas entre 72 y 84 horas después de una dosis oral única de MONUROL.

Después de una dosis de 3 gramos de MONUROL administrada con una comida rica en grasas, se alcanzó una concentración media de fosfomicina en orina de 537 (± 252) mcg/mL en un plazo de 6-8 horas. Aunque la tasa de excreción urinaria de fosfomicina se redujo en condiciones de alimentación, la cantidad acumulada de fosfomicina excretada en la orina fue la misma, 1118 (±201) mg (alimentación) frente a 1140 mg (± 238) (ayuno). Además, las concentraciones urinarias iguales o superiores a 100 mcg/mL se mantuvieron durante la misma duración, 26 horas, lo que indica que MONUROL puede tomarse sin tener en cuenta la comida.

Después de la administración oral de MONUROL, la vida media de eliminación (t½) es de 5.7 (± 2,8) horas.

Poblaciones especiales

Geriátricos

Basado en datos limitados sobre las concentraciones urinarias de 24 horas del medicamento, no se han observado diferencias en la excreción urinaria de fosfomicina en sujetos de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis en los ancianos.

Género

No existen diferencias de género en la farmacocinética de fosfomicina.

Insuficiencia renal

En 5 pacientes anúricos sometidos a hemodiálisis, el t½ de fosfomicina durante la hemodiálisis fue de 40 horas. En los pacientes con diversos grados de insuficiencia renal (los niveles de creatinina variaron de 54 mL/min a 7 mL/min), el tiempo de administración de fosfomicina aumentó de 11 a 50 horas. El porcentaje de fosfomicina recuperada en la orina disminuyó del 32% al 11%, lo que indica que la insuficiencia renal disminuye significativamente la excreción de fosfomicina.

Microbiología

La fosfomicina (el componente activo de fosfomicina trometamina) tiene actividad in vitro frente a una amplia gama de microorganismos aerobios grampositivos y gramnegativos que se asocian con infecciones del tracto urinario no complicadas. La fosfomicina es bactericida en la orina a dosis terapéuticas. La acción bactericida de la fosfomicina se debe a su inactivación de la enzima enolpiruvil transferasa, bloqueando así de forma irreversible la condensación de uridinadifosfato-N-acetilglucosamina con p-enolpiruvato, uno de los primeros pasos en la síntesis de la pared celular bacteriana. También reduce la adherencia de las bacterias a las células euroepiteliales.

En general, no hay resistencia cruzada entre la fosfomicina y otras clases de agentes antibacterianos, como los betalactámicos y los aminoglucósidos.

Fosfomicina ha demostrado ser activa frente a la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas, tal como se describe en la sección INDICACIONES Y USO:

Microorganismos grampositivos aerobios

Enterococcus faecalis

Microorganismos gramnegativos aerobios

Escherichia coli

Se dispone de los siguientes datos in vitro, pero se desconoce su importancia clínica.

La fosfomicina presenta concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) in vitro de 64 mcg/mL o menos frente a la mayoría (≥ 90%) de las cepas de los siguientes microorganismos; sin embargo, la seguridad y eficacia de la fosfomicina en el tratamiento de infecciones clínicas debidas a estos microorganismos no se ha establecido en ensayos clínicos adecuados y bien controlados:

Microorganismos Gram-Positivos

Enterococcus faecium

Microorganismos Gram-Negativos

Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneuomoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Pruebas de susceptibilidad

Técnicas de dilución

Se utilizan métodos cuantitativos para determinar las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI). Estas CIM proporcionan estimaciones de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Uno de estos procedimientos estandarizados utiliza un método estandarizado de dilución en agar1 o equivalente con concentraciones estandarizadas de inóculo y concentraciones estandarizadas de trometamina de fosfomicina (en términos de contenido de base de fosfomicina) en polvo complementado con 25 mcg/mL de glucosa-6-fosfato. LOS MÉTODOS DE DILUCIÓN DE CALDO NO DEBEN UTILIZARSE PARA PROBAR LA SUSCEPTIBILIDAD A LA FOSFOMICINA. Los valores de CIM obtenidos deben interpretarse de acuerdo con los siguientes criterios:

MIC (mcg/mL)	InterDretación
≤ 64	Susceptible (S)
128	Intermedio (I)
≥ 256	Resistente (R)

Un informe de «susceptible» indica que es probable que el patógeno sea inhibido por las concentraciones normalmente alcanzables del compuesto antimicrobiano en la orina. Un informe de «intermedio» indica que el resultado debe considerarse equívoco y, si el microorganismo no es totalmente susceptible a fármacos alternativos clínicamente viables, debe repetirse la prueba. Esta categoría proporciona una zona de amortiguación que evita que pequeños factores técnicos no controlados causen grandes discrepancias en la interpretación. Un informe de «resistente» indica que es poco probable que las concentraciones normalmente alcanzables del compuesto antimicrobiano en la orina sean inhibidoras y que debe seleccionarse otra terapia.

Los procedimientos estandarizados de pruebas de susceptibilidad requieren el uso de microorganismos de control de laboratorio. El polvo de trometamina de fosfomicina estándar debe proporcionar los siguientes valores de CIM para las pruebas de agardilución en medios que contengan 25 mcg/mL de glucosa-6-fosfato. .

Microorganismo	MIC (mcg/mL)
Enterococcus faecalis ATCC 29212	32-128
Escherichia coli ATCC 25922	0.5-2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	2-8
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0.5-4

Técnicas de difusión

Los métodos cuantitativos que requieren la medición de los diámetros zonales también proporcionan estimaciones reproducibles de la susceptibilidad de las bacterias a los agentes antimicrobianos. Uno de estos procedimientos estandarizados2 requiere el uso de concentraciones de inóculo estandarizadas. Este procedimiento utiliza discos de papel impregnados con 200 mcg de fosfomicina y 50 mcg de glucosa-6-fosfato para probar la susceptibilidad de los microorganismos a la fosfomicina.

Los informes del laboratorio que proporcionen los resultados de las pruebas estándar de susceptibilidad con discos que contengan 200 mcg de fosfomicina y 50 mcg de glucosa-6-fosfato deberán interpretarse de acuerdo con los siguientes criterios:

Diámetro de la zona (mm)	Interpretación
≥ 16	Susceptibles (S)
13-15	Intermedio (I)
≤ 12	Resistente (R)

La interpretación debe ser la misma que en el caso de los resultados obtenidos mediante técnicas de dilución. La interpretación implica la correlación del diámetro obtenido en la prueba del disco con la CIM de la forfosfomicina.

Al igual que con las técnicas de dilución estandarizadas, los métodos de difusión requieren el uso de microorganismos de control de laboratorio que se utilizan para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos de laboratorio.Para la técnica de difusión, el disco de fosfomicina de 200 mcg con 50 mcg de glucosa-6-fosfato debería proporcionar los siguientes diámetros de zona en las cepas de control de calidad del laboratorio:

Microorganismo	Diámetro de zona (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	22-30
Staphylococcus aureus ATCC 25923	25-33

Estudios clínicos

En estudios controlados, doble ciego de cistitis aguda realizados en los Estados Unidos, se comparó una dosis única deMONUROL con otros tres antibióticos orales (véase la tabla siguiente). La población del estudio estaba formada por pacientes con síntomas y signos de cistitis aguda de menos de 4 días de duración, sin manifestaciones de infección del tracto superior (p. ej, dolor en el costado, escalofríos, fiebre), sin antecedentes de infecciones recurrentes del tracto urinario (el 20% de los pacientes de los estudios clínicos tenían un episodio previo de cistitis aguda en el año anterior), sin anomalías estructurales conocidas, sin evidencia clínica o de laboratorio de disfunción hepática, y sin trastornos del SNC conocidos o sospechados, como epilepsia, u otros factores que pudieran predisponer a las convulsiones. En estos estudios, se obtuvieron las siguientes tasas de éxito clínico (resolución de los síntomas) y de erradicación microbiológica.

REERENCIAS

1. Comité Nacional de Estándares de Laboratorio Clínico, Métodos de Dilución. Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Third Edition; Approved Standard NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, No. 25 NCCLS, Villanova, PA,December, 1993.

2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests – Fifth Edition; Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, No. 24 NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.