MEDSAFE

Publicado: Abril 2004

Leflunomida: efectos adversos multisistémicos graves

Actualización para el prescriptor 25(1): 2-3
Abril 2004

Equipo editorial de MedSAFE

La leflunomida es un agente modificador de la enfermedad eficaz para la artritis reumatoide. Su uso se ha asociado a reacciones adversas significativas y graves que afectan a los sistemas hematológico, hepático, inmunitario, dermatológico y respiratorio. La larga vida media de la leflunomida puede retrasar la resolución de algunas de estas reacciones. Sin embargo, el control regular y la educación del paciente sobre los signos de alerta temprana pueden reducir la morbilidad.

Leflunomida indicada para la artritis reumatoide

Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) se utilizan cada vez más en las fases iniciales de la enfermedad reumatoide activa.1 Leflunomida (Arava®) es un FAME inmunomodulador relativamente nuevo indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). Es un profármaco activado por el metabolismo en la pared intestinal y el hígado, y excretado por los sistemas renal y biliar.2 El metabolito activo tiene una vida media larga (1-4 semanas2), lo que puede contribuir a que los efectos adversos persistan, empeoren o incluso aparezcan después de suspender la leflunomida.3,4

Las notificaciones internacionales de reacciones adversas incluyen acontecimientos graves

Se calcula que la exposición global a leflunomida es de 662.302 pacientes-año, hasta la fecha.5 Aunque leflunomida ha demostrado su eficacia en algunos grupos de pacientes con AR activa, la experiencia internacional posterior a la comercialización incluye notificaciones de reacciones adversas graves en pacientes tratados con leflunomida. Aunque en muchos de los casos notificados existen factores de confusión como el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos conocidos (por ejemplo, metotrexato), no puede excluirse una relación causal con la leflunomida.3,4,6-8 Las notificaciones internacionales de reacciones adversas asociadas a la leflunomida incluyen las siguientes:

• Reacciones adversas hepáticas que incluyen 15 casos de insuficiencia hepática (nueve con desenlace fatal).
• Reacciones adversas hematológicas que van desde neutropenia, trombocitopenia y trombocitosis, hasta pancitopenia grave.
• Reacciones adversas dermatológicas que incluyen el síndrome de Stevens-Johnson, erupciones bullosas y necrosis cutánea.
• Reacciones adversas respiratorias como neumonitis intersticial e infiltración pulmonar.
• Alteraciones de la respuesta inmunitaria incluyendo informes de infecciones graves como sepsis.

La experiencia neozelandesa con leflunomida es comparable

Se cree que en Nueva Zelanda se ha prescrito leflunomida a entre 500 y 1500 pacientes, hasta finales de 2003.5 Las reacciones adversas notificadas en Nueva Zelanda para este medicamento son similares a las observadas internacionalmente. Algunos ejemplos de los casos locales más graves son:

• Elevación de las enzimas hepáticas, junto con neutropenia, trombocitopenia y diarrea.
• Sepsis que llevó a un fallo multiorgánico y a la muerte; los medicamentos concomitantes fueron metotrexato, ketoprofeno y triamcinolona.
• Neumonitis por hipersensibilidad, que provocó un compromiso respiratorio potencialmente mortal. El paciente estaba tomando leflunomida y metotrexato pero no recayó cuando se reintrodujo el metotrexato.
• Erupciones bullosas múltiples que se produjeron a las tres semanas de empezar a tomar leflunomida y que se resolvieron al suspenderla.

La concienciación y el seguimiento reducen el impacto de los efectos adversos

La experiencia posterior a la comercialización de leflunomida estima que la frecuencia de las reacciones hepáticas, dermatológicas, respiratorias, hematológicas e infecciosas graves es inferior a 1 de cada 10.000 (es decir, muy rara). Sin embargo, se han notificado algunas discrasias sanguíneas con una frecuencia de entre 1 de cada 1000 y 1 de cada 10.000 (es decir, raras).2 A pesar del perfil de reacciones adversas graves de la leflunomida, es un FAME eficaz. Como con todos los medicamentos, el uso de leflunomida requiere una evaluación de sus riesgos y beneficios en cada paciente. Los prescriptores deben ser conscientes de que el uso concomitante de otros agentes inmunomoduladores puede tener un efecto aditivo, no sólo en la mejora de los síntomas de la AR aguda, sino también en la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas.

Para minimizar el riesgo de reacciones adversas sanguíneas y hepáticas graves, todos los pacientes que tomen leflunomida deben tener su función hematológica y hepática monitorizada. Una vez establecido un valor de referencia antes del tratamiento, se debe realizar un seguimiento mensual durante los primeros seis meses y, posteriormente, cada 6-8 semanas. Se recomienda un control mensual continuado si se utiliza metotrexato simultáneamente.2 Se aconseja a los prescriptores que consulten la hoja de datos de Arava recientemente actualizada2 para obtener recomendaciones de control exhaustivas.

Se debe informar a los pacientes de los signos de alerta temprana de posibles reacciones adversas y se les debe pedir que se pongan en contacto con su médico de cabecera lo antes posible si experimentan alguno de los siguientes síntomas: facilidad para la aparición de hematomas, cansancio, palidez, lesiones o erupciones cutáneas, dificultad para respirar o aumento de la frecuencia/susceptibilidad a las infecciones. Si se producen reacciones graves, la larga vida media del metabolito activo de la leflunomida puede hacer necesario el lavado con un agente como la colestiramina.2

La leflunomida se ha añadido recientemente a la lista de Reacciones Adversas de Preocupación Actual. Esto significa que se pide a los prescriptores que notifiquen todas las reacciones adversas asociadas a la leflunomida al Centro de Vigilancia de Reacciones Adversas (CARM) en Dunedin.

Intereses concurrentes (autores): ninguno declarado.

1. Lee A, Pile K. Disease modifying drugs in adult rheumatoid arthritis. Aust Prescr 2003;26:36-40.
2. Aventis Pharmaceuticals. Ficha técnica de Arava comprimidos. 21 de septiembre de 2003. www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/a/aravatab.htm
3. Loorand-Stiver L, Murty M. Leflunomida (Arava): reacciones hematológicas, hepáticas y respiratorias. Can ADR Newsletter 2002;12:2-3.
4. Comité Asesor de Reacciones Adversas a Medicamentos de Australia (ADRAC). Leflunomide – serious hepatic, blood, skin and respiratory reactions.Aust Adverse Drug React Bull 2001;20(2):7.
5. Basado en los datos suministrados por Aventis Pharma Pty Limited (patrocinador de Arava®), Australia en abril de 2004.
6. Aventis Pharmaceuticals. USA Dear Healthcare Professional letter October 2003.www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/arava_deardoc.pdf
7. Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – pancytopenia and skin reactions. Londres (Reino Unido): 25 de octubre de 1999.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3163799EN.pdf
8. Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – severe and serious hepatic reactions. Londres (Reino Unido): 12 de marzo de 2001.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/561101en.pdf