En el año 2000 se reveló que Lucky estaba realmente vivo debido a un complot de su némesis, Helena Cassadine. Luke y Laura no se reconciliaron y en su lugar se divorciaron. Laura consideraría reunirse con su primer marido Scott Baldwin durante un tiempo, pero finalmente se dio cuenta de que siempre amaría a Luke. En 2002, Luke y Laura se reconciliaron e hicieron planes para volver a casarse.En 2002, una Laura con problemas mentales mató a su padrastro Rick Webber, durante un episodio psicótico poco antes de que ella y Luke se volvieran a casar. Fue enviada a un hospital psiquiátrico cerca de Port Charles. Aunque Luke era el tutor ad litem original de Laura, Nikolas solicitó con éxito al tribunal que se le nombrara en lugar de Luke. Luke lloró la pérdida de la estabilidad mental de Laura durante varios años, mientras lidiaba con su imprudente hija, Lulu. Laura «aparecía» en los episodios posteriores a su crisis como una figura inmóvil, vista de espaldas, con la mirada perdida en un estado catatónico, aunque en una escena, poco después de que Luke saliera de la habitación, se vio que la mano de Laura se movía.A mediados de septiembre de 2006, se introdujo una nueva línea argumental, en la que el Dr. Robin Scorpio anunciaba un posible tratamiento alternativo llamado LS-49 que podría traer de vuelta a Laura. Se trataba de un medicamento experimental que estaba probando un médico de París que Robin conocía de la facultad de medicina. Le dijo a Luke que había pacientes que respondían al fármaco, pero que los que no respondían eran más numerosos que los que sí lo hacían. El Dr. Patrick Drake desconfiaba de la droga, diciendo que era un riesgo demasiado grande y que podría llevar a Laura a una catatonia permanente. Luke indicó que no quería causar más falta de dignidad a Laura mediante tratamientos fallidos, pero más tarde cambió de opinión debido al estado de angustia de su hija Lulu tras su reciente aborto. Después de volar a París para reunirse con el médico que estaba estudiando el LS-49, Luke llegó de vuelta a Port Charles y dio su consentimiento a Robin para que administrara la droga experimental a Laura, con Patrick Drake protestando todo el tiempo. Luke no avisó previamente a Lucky, Lulu o Nikolas y estos se indignaron porque Luke no tenía derecho a dar su consentimiento. Nikolas dejó claro que eran sus hijos y que Luke y Laura ya no estaban casados.El jueves 26 de octubre de 2006, la droga experimental pregonada por el Dr. Robin Scorpio trajo sorprendentemente a Laura de su estado catatónico después de cuatro años, ya que Genie Francis volvió como «Laura Spencer». El 16 de noviembre de 2006, la serie emitió un episodio por el 25º aniversario de la boda de Luke y Laura en 1981. El regreso de Francis fue sólo una temporada de 6 semanas, con la intención de coincidir con el aniversario del episodio de la boda, que tuvo una gran repercusión.El argumento del nuevo matrimonio se complicó por el hecho de que Luke ya estaba casado con Tracy Quartermaine, tras una serie de acontecimientos relacionados con el alcohol, el juego y uno de los intentos de Luke de obtener grandes cantidades de dinero que Tracy le robó. Luke dijo a su familia y amigos que él y Tracy se habían divorciado rápidamente en la República Dominicana. Sin embargo, sin que nadie lo sepa (excepto Tracy), no hubo tal divorcio. Sin embargo, Tracy se da cuenta de que Laura siempre será el único y verdadero amor de Luke, pero se niega a divorciarse de él, porque -improbablemente- ella misma se ha enamorado de Luke.Cuando Laura escuchó a Luke y a Lulu hablar de su estado, empezó a tener vagos recuerdos del ataque en el que mató a su padrastro. Curiosa, fue al ático y lo recordó todo. Cuando Luke descubrió que ella debía haber escuchado, corrió al ático para asegurarse de que Laura estaba bien. A su llegada, Laura le dijo a Luke que lo recordaba todo. No queriendo arriesgar su cordura, Luke llevó a Laura de vuelta a Shadybrook para asegurarse de que estaba bien. Después de una sesión con un psiquiatra, Laura fue autorizada, aunque Luke seguía preocupado por su estado mental.Luke y Laura regresaron a casa donde Lulu, Lucky, Nikolas y Lesley estaban esperando. Laura se disculpó con su madre por haber matado a Rick, pero Lesley dijo que todo era agua pasada. Estaba feliz de tener a su hija de vuelta. Laura anunció a su familia que lo recordaba todo y que no quería que le ocultaran más secretos. Lucky empezó a contarle a su madre su adicción a los analgésicos y sus problemas matrimoniales. Laura le dio su apoyo a Lucky y le dijo que estaba orgullosa de él.Mientras tanto, Luke había sabido todo el tiempo que la recuperación de Laura era sólo temporal y que pronto volvería a su estado catatónico. Robin le advirtió desde el principio que si la medicación funcionaba, permitiría a Laura volver sólo por un corto período de tiempo. Se guardó esta información para sí mismo, aferrándose a un rayo de esperanza de que Laura fuera una excepción a los efectos posteriores del LS-49. Cuando Lulu encontró la invitación a la boda de su prima Carly con Jax, que se celebraría el mismo día que la boda de Luke y Laura, llamó inmediatamente a Carly. Cuando Carly y Jax llegaron, todos se enteraron del dilema de horarios. Carly se hizo amablemente a un lado para dar a su tío y tía su día e incluso les ofreció toda la boda de ella y Jax, flores, catering y todo. Laura y Luke dieron las gracias a Carly y Jax y aceptaron su generosa oferta.En su vigésimo quinto aniversario de boda, Luke y Laura se volvieron a casar ostensiblemente delante de todos sus amigos y familiares en una fastuosa ceremonia en el jardín de Lila Quartermaine. Los festejos fueron disfrutados por todos excepto por Tracy, que estaba visiblemente intoxicada y tuvo que ser retirada físicamente antes de que terminara la ceremonia. Sin embargo, el ministro que ofició la ceremonia era en realidad un actor contratado por Luke. Al igual que la recepción original se vio empañada por la llegada de Scott Baldwin, la recepción de aniversario se vio empañada cuando la sobrina de Bobbie, Maxie Jones, se integró en los festejos. Maxie había tenido recientemente una aventura con Lucky, en la que le facilitó a propósito su adicción a las drogas suministrándoselas ella misma, y afirmó estar embarazada de Lucky. En un extraño ejemplo de déjà vu, la inoportuna Maxie cogió el ramo de novia de Laura, igual que había hecho Scott 25 años antes.El 20 de noviembre, Luke reveló a Laura que su felicidad duraría poco y que su catatonia era ahora una enfermedad física. Laura quería una Navidad anticipada porque temía que no lo lograría. Mientras hablaba con Lulú, ésta le contó su emoción por su nacimiento e hizo que la Familia Spencer estuviera completa. Lulú estaba inundada de culpa por su aborto, y Laura intuyó que algo molestaba a su hija y la presionó para que le dijera qué le pasaba. Lulú le dijo a su madre con lágrimas en los ojos que había abortado porque no quería traer a este mundo un bebé que no fuera amado o deseado, al igual que ella sentía que nunca había sido amada o deseada. Laura consoló a su hija, diciéndole que era querida y amada, y apoyó la decisión de Lulú sobre el aborto. Cuando Luke trajo el árbol de Navidad, Laura preguntó por qué había un árbol de Navidad en la casa, prueba de que estaba recayendo. El 22 de noviembre, tras despedirse con lágrimas de sus hijos, Laura volvió a caer en estado catatónico ante los ojos de Luke. Después de que Luke se diera cuenta de que Laura le había abandonado, salió de la habitación y sollozó.En su última conversación con Lulu, Laura expresó su creencia de que ella no era la persona que había matado a Rick Webber, una clara posibilidad ya que no había ningún testigo conocido del asesinato real. Como resultado, Lulu comenzó a investigar la muerte de Rick, ayudada por su hermanastro Dillon Quartermaine y el adolescente hacker informático Damian Spinelli. Entre las personas de las que el trío ha sospechado de ser el verdadero asesino estaban Monica Quartermaine (con la que Rick tuvo una tórrida relación extramatrimonial), Alan Quartermaine (que intentó matar a Rick y a Monica en más de una ocasión) y Scott Baldwin (el primer marido de Laura). El 5 de marzo de 2007, Lulu y Dillon interceptaron una carta que Alan había enviado a Luke tras su muerte. En la carta, Alan identifica a Scott como el asesino de Rick.Alegando que podía salvaguardar mejor los intereses de Laura que Luke o Nikolas, Scott solicitó al tribunal que se le nombrara tutor ad litem de Laura. Bajo una citación para testificar, Nikolas se vio obligado a admitir en un tribunal abierto que, muchos años antes, Luke había violado a Laura. Al enterarse de esto por primera vez a través del testimonio de su hermano, Lulu luchó por aceptar (como lo había hecho Lucky años antes) que su padre violó a su madre, quien decidió permanecer con él de todos modos. En medio de esta confusión, Scott obtuvo la tutela de Laura. Sin embargo, antes de que pudiera tomar ninguna decisión significativa, Tracy ayudó a Luke a llevarse a Laura de Port Charles.Después de que Lulu y Logan rompieran debido a la apuesta de Logan con Maxie Jones, Logan persigue una segunda oportunidad con ella pero Lulu no está de acuerdo. Scott Baldwin descubre que Logan es en realidad su hijo perdido y quiere arreglar la situación con él así que hace un trato con Lulu. Scott le dice a Lulu que si le da una segunda oportunidad a Logan, él traerá a su padre, Luke, de vuelta a Port Charles y le devolverá la tutela de su madre, Laura, a Nikolas Cassadine. Lulu aceptó, así que Luke regresó a Port Charles y Lulu ha cumplido su parte del trato dándole a Logan una segunda oportunidad.Muchos acontecimientos han ocurrido en las vidas de Nikolas, Lucky y Lulu en los que Luke y Laura no han estado ahí para ayudar. Nikolas Cassadine tiene un hijo con su prometida fallecida, Courtney. También ha sido envenenado por Jerry Jacks y casi muere. Él y Emily volvieron a estar juntos. Nikolas luchó con problemas de ira y desmayos. Tuvo muchos en la noche del baile blanco y negro de él y Emily y en Wyndemere, donde anunció su compromiso y presentó una subvención al Hospital General en nombre de Alan. Esa misma noche, mientras Nikolas estaba en medio de uno de sus desmayos, Emily fue estrangulada y asesinada por Diego Alcázar. Se descubrió que estos desmayos eran causados por un tumor en el cerebro de Nikolas. Esto le permitió tener visiones de Emily y pasar tiempo con ella después de su muerte. Debido a esto, se negó a someterse a la cirugía que podría salvarle la vida y, en su lugar, aceptó las drogas ilegales del Dr. Ian Devlin que prolonga su condición.Lucky tenía una adicción a las drogas y un romance con Maxie Jones. Él y su esposa, Elizabeth Webber, se divorciaron pero más tarde se reconciliaron y volvieron a casarse. Lucky sabe que Elizabeth tuvo una aventura de una noche con Jason Morgan y para lidiar con el dolor, tuvo un romance con Sam McCall, y más tarde descubrió en el baile blanco y negro de Jason que Jake Spencer es realmente el hijo de Jason. Lucky y Elizabeth están actualmente divorciados y Elizabeth tiene la custodia de Cameron y Jake. Elizabeth y Jason se ven actualmente en secreto y mantienen la mentira de la paternidad de Jake como está por ahora. Lucky ha vuelto con Sam después de su ruptura cuando Lucky descubrió que Sam fue la responsable de contratar a dos sicarios para que apuntaran con una pistola a Elizabeth y a sus hijos para asustarlos, y que fue testigo del secuestro de Jake pero voluntariamente no hizo nada, todo para intentar vengarse de Jason y Elizabeth por haber tenido un hijo juntos mientras ella estaba con él.Lulu se convirtió en la hermanastra de Dillon Quartermaine con el matrimonio de su padre Luke Spencer con Tracy Quartermaine. Ella le mintió sobre la relación de su esposa Georgie Jones con Diego Alcázar. Se acostaron juntos y Lulu quedó embarazada. Después de mucho luchar, abortó. Luego tuvo problemas para decírselo a su madre cuando se despertó en octubre de 2006. Sin embargo, finalmente se lo dijo. Volvió a tener problemas cuando buscaba a Damian Spinelli con Jason Morgan en diciembre de 2006. De nuevo en 2010, Lulu tuvo problemas para contarle a su novio, Dante Falconeri, sobre el aborto porque le preocupaba que él rompiera con ella por ello. Se atrevió a decírselo, pero él no se molestó como Lulu esperaba, sino que aceptó su decisión.