La obesidad conduce a la hipertensión y al aumento del riesgo cardiovascular.1,2 El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) ha sido implicado por varios autores.3 En los seres humanos, se ha observado un aumento de la actividad del angiotensinógeno (AGT), la renina, la aldosterona y la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) en los sujetos obesos.4-10 Además, se ha descrito un aumento de la expresión génica del SRAA en el tejido adiposo, especialmente en modelos de obesidad en roedores.3,11-15 La relación entre la expresión génica del AGT en el tejido adiposo y la presión arterial se ha documentado recientemente en dos modelos de ratón. La expresión dirigida de la AGT en los adipocitos de ratones de tipo salvaje y de ratones knockout de la AGT aumentó los niveles circulantes de AGT y la presión arterial.16 La expresión dirigida de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 en los adipocitos aumentó la presión arterial, la AGT plasmática y la expresión del gen de la AGT en el tejido adiposo en ratones con antecedentes genéticos de tipo salvaje.17,18 La relación entre la presión arterial y el SRAA en los seres humanos obesos procede en su mayor parte de estudios de observación y no de intervención. No se ha explorado la influencia de la pérdida de peso en la actividad del SRAA, especialmente en los niveles plasmáticos de AGT y el SRAA del tejido adiposo.
Métodos
La junta de revisión institucional aprobó ambos estudios; todos los voluntarios dieron su consentimiento informado por escrito. Treinta y ocho mujeres menopáusicas de raza blanca participaron en el estudio transversal, 30 mujeres menopáusicas iniciaron el protocolo de reducción de peso y 17 alcanzaron el objetivo de reducción del 5% del peso corporal. Ninguna tenía diabetes mellitus, enfermedad hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad coronaria o microalbuminuria. La terapia hormonal sustitutiva se suspendió 4 semanas y el resto de la medicación 7 días antes de los estudios. No se permitió ninguna medicación concomitante durante la pérdida de peso. Se tomó la precaución de que ningún sujeto perdiera >1 kg de peso durante los 3 meses anteriores a ambos protocolos. Las mediciones antropométricas y las muestras de sangre en ayunas se obtuvieron a las 9:00 a.m. Se tomaron muestras de tejido adiposo subcutáneo abdominal mediante biopsia con aguja de la región periumbilical.13 Se utilizó un tamaño de manguito apropiado para la medición de la presión arterial ambulatoria de 24 horas (SPACELABS 90207). Se calculó el índice de evaluación del modelo de homeostasis (HOMA) de la resistencia a la insulina.13 En el estudio de pérdida de peso, la consulta dietética para reducir la ingesta de energía en 600 kcal/d y los ejercicios de gimnasia acuática se iniciaron al día siguiente de las evaluaciones clínicas. Las biopsias de tejido adiposo y las mediciones clínicas se repitieron tras alcanzar una pérdida de peso corporal del 5%. Se llevaron diarios de nutrición de cuatro días. Se recogió orina durante 24 horas al principio y al final del estudio de pérdida de peso en paralelo a la medición de la presión arterial ambulatoria.
Aislamos y procesamos el ARNm para la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (tecnología TaqMan de PE Biosystems, Weiterstadt, Alemania) como se ha descrito en detalle anteriormente.13 Se utilizó el método de la curva estándar para los genes diana (AGT, renina, receptor de renina, ECA, receptor de angiotensina II tipo 1) y el gen de control interno (gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa humana, GAPDH) en muestras de ARN idénticas. La expresión de los genes diana se normalizó por la expresión de GAPDH en cada muestra y se indica en unidades arbitrarias. La expresión del gen del receptor de la renina en adipocitos humanos aislados fue detectada por nuestro grupo (datos no mostrados) y no ha sido reportada antes. Las secuencias utilizadas para la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real fueron: cebador directo, 5′CCAGGACTCGCAGTGGGTAA3′; cebador inverso, 5′CACTCCCTTCACCATCAT3′; sonda marcada con fluorescencia, 6-FAM-5′TGTTTCATCGTCCGGCTACCG3′-TAMRA. Los coeficientes de variación entre ensayos fueron del 1,8% para la GAPDH, del 6,7% para la AGT, del 6,4% para la renina, del 3,1% para el receptor de la renina, del 6,6% para la ECA y del 6,8% para el receptor AT1.
Las muestras de plasma y suero en ayunas se recogieron tras 30 minutos de reposo en posición supina. La AGT plasmática se determinó mediante radioinmunoanálisis tras la escisión a Ang I por renina humana añadida exógenamente, tal y como se ha descrito.19 La Ang II sérica se midió mediante enzimoinmunoanálisis tras la extracción con etanol helado utilizando el kit Ang II EIA (Bachem, Alemania).20 La actividad de la ECA en el suero se determinó mediante un ensayo calorimétrico (Sigma Diagnostics, Deisenhofen, Alemania). La concentración de renina y prorenina activada en el plasma se determinó mediante un ensayo inmunoquimioluminométrico (Nichols Institute Diagnostics, Advantage Direct Renin Assay, San Clemente, California). La aldosterona sérica se determinó mediante un radioinmunoanálisis en fase sólida (DPC Biermann, Bad Nauheim, Alemania). Los coeficientes de variación entre ensayos fueron del 3,4% para la AGT, del 17% para la Ang II, del 7,2% para la actividad de la ECA, del 6,1% para la renina y del 5,6% para la aldosterona.
Los datos se analizaron con el programa SPSS 11.5.1 (SPSS Inc, Chicago, Ill). Todas las variables (media±SD) se distribuyeron normalmente. Se utilizó la prueba t de Student para las comparaciones de grupos. Se utilizó una prueba t de muestras emparejadas para los datos basales y de pérdida de peso. El coeficiente de correlación de Pearson describió las relaciones entre las variables. Los resultados se consideraron estadísticamente significativos a P<0,05.
Resultados
La tabla 1 muestra las variables clínicas de las 38 mujeres que participaron en el estudio transversal. Los niveles en ayunas de glucosa, insulina y el índice HOMA de resistencia a la insulina estaban aumentados en los sujetos obesos, pero no se encontraban en el rango diabético. La presión arterial ambulatoria y los lípidos sanguíneos eran similares; en ambos grupos se encontraron niveles ligeramente aumentados de colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad. En lo que respecta al SRAA sistémico, se observó un aumento de los niveles de AGT, renina, aldosterona y actividad de la ECA en los sujetos obesos (figura 1). En el tejido adiposo, se encontró una disminución de la expresión del gen AGT en los sujetos obesos, mientras que la expresión de los otros genes no fue diferente entre las mujeres delgadas y las obesas (Figura 2).
| Variable | Lean | Obesa |
|---|---|---|
| Comparación de grupos mediante la prueba t de Student para muestras independientes. | ||
| PEMA indica medición ambulatoria de la presión arterial; IMC, índice de masa corporal; HDL, lipoproteínas de alta densidad; HOMA, evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina; LDL, lipoproteínas de baja densidad. | ||
| *P<0,05 frente a magro. | ||
| N | 19 | 19 |
| Edad, y | 56±3 | 58±4 |
| IMC, kg/m2 | 23.5±1.9 | 37.6±3.7* |
| Circunferencia de la cintura, cm | 76±6 | 106±7* |
| PEM sistólica diurna, mm Hg | 132±20 | 139±11 |
| ABPMdiastólica diurna, mm Hg | 81±12 | 82±8 |
| Fuerza cardiaca diaria media, min-1 | 82±10 | 83±10 |
| Colesterol total, mmol/L | 5.4±0,9 | 5,6±0,7 |
| Colesterol HDL, mmol/L | 1.4±0,4 | 1,3±0,3 |
| Colesterol LDL, mmol/L | 3,5±0,8 | 3,8±0.9 |
| Triglicéridos, mmol/L | 1,0±0,4 | 1,3±0,6 |
| Glucosa, mmol/L | 5.0±0,3 | 5,5±0,6* |
| Insulina, μU/L | 2,8±1,6 | 7,7±4.1* |
| Índice HOMA | 0,7±0,4 | 2,0±1,0* |
Figura 1. Comparación del sistema renina-angiotensina-aldosterona circulante entre 19 mujeres posmenopáusicas delgadas y 19 obesas. Los datos se presentan como media±SD. Comparación de grupos mediante la prueba t de Student para muestras independientes. *P<0.05.
Figure 2. Comparación de la expresión del tejido adiposo de los genes del sistema renina-angiotensina entre 19 mujeres posmenopáusicas delgadas y 19 obesas. Los datos se presentan como media±SD. Comparación de grupos mediante la prueba t de Student para muestras independientes. *P<0.05. AT1R indica receptor de angiotensina II tipo 1; REN, renina; RENR, receptor de renina.
La pérdida de peso del 5% en 16 semanas fue alcanzada por 17 de 30 mujeres. Estas mujeres tenían 59±7 años y perdieron un 5,6±1,0% de peso corporal durante 13±2 semanas. La tabla 2 resume los cambios en las variables clínicas, la composición de la dieta y la excreción de electrolitos con la reducción de peso. Estos datos demuestran que las mujeres obesas de los estudios transversales y de pérdida de peso eran similares, lo que permite un estudio sistemático del SRAA en la obesidad y la pérdida de peso. Además de las variables antropométricas, se observaron cambios en la medición de la presión arterial sistólica diaria media ambulatoria, en la insulina en ayunas y en el índice HOMA. La pérdida de peso se logró mediante una reducción del consumo total de alimentos; no se observaron cambios importantes en la composición de los alimentos. La ingesta y excreción de sodio y potasio no disminuyeron significativamente al final del estudio.
| Variable | Línea de base | Pérdida de peso |
|---|---|---|
| Comparación de grupos mediante prueba t para muestras pareadas. | ||
| Diecisiete mujeres posmenopáusicas (de 59±7 años) perdieron un 5,6±1,0% de peso corporal durante 13±2 semanas. | ||
| *P<0,05 frente a la línea de base. | ||
| IMC, kg/m2 | 33,1±4,6 | 31,2±4.3* |
| Circunferencia de la cintura, cm | 101±11 | 97±11* |
| PEM diurna sistólica, mm Hg | 138±12 | 131±10* |
| PEM diurna diastólica, mm Hg | 82±6 | 80±5 |
| Frecuencia cardíaca diaria media, min-1 | 82±10 | 80±10 |
| Colesterol total, mmol/L | 5.7±1,0 | 5,5±1,1 |
| Colesterol HDL, mmol/L | 1,7±0,4 | 1,6±0.4 |
| Colesterol LDL, mmol/L | 3,5±0,9 | 3,3±1,0 |
| Triglicéridos, mmol/L | 1.2±0,5 | 1,3±0,6 |
| Glucosa, mmol/L | 5,7±0,8 | 5,7±0.8 |
| Insulina, μU/L | 4,8±3,3 | 3,9±2,5* |
| Índice HOMA | 1,2±0,9 | 1,0±0.7* |
| Consumo de calorías, kcal/d | 2164±699 | 1423±421* |
| Contenido de grasas, % | 37±9 | 33±6 |
| Contenido de carbohidratos, % | 47±9 | 47±8 |
| Contenido de proteínas, % | 16±3 | 20±5* |
| Ingesta de sodio, mmol/24 h | 109±39 | 96±30 |
| Ingesta de potasio, mmol/24 h | 83±29 | 73±23 |
| Excreción de sodio, mmol/24 h | 105±59 | 96±51 |
| Excreción de potasio, mmol/24 h | 49±25 | 47±22 |
Se encontraron niveles reducidos de AGT, renina, aldosterona y ECA circulantes tras la pérdida de peso (Figura 3). En el tejido adiposo, se encontró una menor expresión de AGT (Figura 4). Las diferencias entre los valores medios iniciales y los de la pérdida de peso no se reflejaron en las relaciones entre el grado de pérdida de peso y el grado de reducción de la expresión de AGT, AGT circulante, renina, aldosterona o ECA (coeficiente de correlación de Pearson, datos no mostrados). Sin embargo, la pérdida de peso no es específica, mientras que la disminución del perímetro de la cintura es un valioso sustituto de la pérdida de tejido adiposo visceral. Encontramos una correlación altamente significativa entre el descenso de los niveles plasmáticos de AGT y el perímetro de la cintura que era independiente de la reducción del peso corporal o del índice de masa corporal (IMC) (r=0,71; P=0,004; tras la corrección por la pérdida de peso y la reducción del IMC; Figura 5). Además, la disminución de la AGT circulante estaba fuertemente correlacionada con la disminución de la expresión génica de la AGT en el tejido adiposo (Figura 5). La reducción de la presión arterial sistólica se correlacionó tanto con la AGT plasmática (r=0,61; P=0,006) como con la expresión génica de la AGT en el tejido adiposo (r=0,51; P<0,05).
Figura 3. El sistema renina-angiotensina-aldosterona circulante antes y después de una pérdida de peso del 5% en 17 mujeres posmenopáusicas obesas. Los datos se presentan como media±SD. Comparación de grupos mediante la prueba t para muestras emparejadas. *P<0.05.
Figure 4. Expresión del tejido adiposo de los genes del sistema renina-angiotensina antes y después de una pérdida de peso del 5% en 17 mujeres posmenopáusicas obesas. Los datos se presentan como media±SD. Comparación de grupos mediante la prueba t para muestras emparejadas. *P<0.05.
Figure 5. Relación entre la reducción del perímetro de la cintura o la expresión de AGT en el tejido adiposo y la disminución de los niveles plasmáticos de AGT en 17 mujeres posmenopáusicas del estudio de pérdida de peso; se indican los intervalos confidenciales del 95% para el análisis de regresión.
Discusión
Los mayores niveles de actividad de AGT, renina, aldosterona y ECA en las mujeres menopáusicas obesas en comparación con las delgadas sugieren que el SRAA estaba activado en nuestros sujetos obesos. Esta activación se redujo al disminuir el peso corporal en un 5%, lo que se acompañó de una disminución de 7 mm Hg en la presión arterial sistólica ambulatoria de 24 horas. En el tejido adiposo, la expresión del gen AGT se redujo en las mujeres obesas y disminuyó aún más con la pérdida de peso. Además de ser obesas, todas las mujeres estaban sanas, con niveles de colesterol ligeramente elevados. Ninguna presentaba signos y síntomas de daño orgánico final asociado a la obesidad.
El aumento de los niveles plasmáticos de AGT circulante en la obesidad se ha descrito anteriormente.4-7,21 Nosotros confirmamos este hallazgo y demostramos por primera vez, hasta donde sabemos, que el aumento de los niveles plasmáticos de AGT en sujetos obesos puede reducirse con una pérdida de peso del 5%, cercana a los niveles de los sujetos delgados. Además, la disminución del perímetro de la cintura, un sustituto de la reducción de la masa grasa corporal, fue un mejor predictor de la disminución de los niveles plasmáticos de AGT que la pérdida de peso per se. Este hallazgo conduce directamente a la cuestión de si la secreción adiposa de AGT está implicada en la determinación de los niveles plasmáticos de AGT, como han sugerido los estudios en animales.16,22 Esta cuestión es difícil de estudiar en humanos. No se puede utilizar la microdiálisis debido al tamaño molecular de la AGT y nunca se han medido las diferencias arteriovenosas de la AGT en los depósitos de tejido adiposo. En cambio, el estudio de la expresión génica de la AGT arrojó resultados contradictorios.
Encontramos una disminución de la expresión de la AGT en el tejido adiposo subcutáneo de los sujetos obesos, confirmando nuestros resultados anteriores.13 Otros han publicado niveles de expresión de AGT reducidos o sin cambios en el tejido adiposo de sujetos obesos o hipertensos.14,15,23 Además, la secreción de AGT de adipocitos subcutáneos aislados no fue diferente entre donantes delgados y obesos.24 Sólo un grupo informó de un aumento de la expresión del gen AGT en el tejido adiposo subcutáneo y visceral con un aumento del IMC o de la circunferencia de la cintura.11,12 En claro contraste con los datos obtenidos en animales,16-18,22,25-27 la mayoría de los estudios en humanos no apoyaron un aumento de la expresión de AGT en el tejido adiposo en la obesidad. La disminución de la expresión de AGT en el tejido adiposo tras la pérdida de peso no se ha notificado anteriormente. Aunque la secreción de AGT por parte de los adipocitos está bien documentada, no podemos excluir la posibilidad de que otros tipos celulares distintos de los adipocitos (p. ej., células endoteliales, linfocitos, monocitos/macrófagos) contribuyan a una menor formación de AGT en el tejido adiposo. Además, no podemos excluir la posibilidad de que la secreción de AGT del hígado disminuya con la pérdida de peso en nuestro estudio. Sin embargo, los datos de los animales sugieren fuertemente que la secreción de AGT del hígado no está influenciada por la obesidad o la pérdida de peso.22,27
Si los adipocitos contribuyen a los niveles de AGT circulantes en los seres humanos, entonces el aumento de la masa de tejido adiposo por sí mismo sería suficiente para aumentar los niveles plasmáticos de AGT en los obesos. El aumento de la expresión de AGT a nivel de los adipocitos no es un requisito necesario. La disminución de la expresión de AGT en las células adiposas durante el periodo de pérdida de peso, junto con la disminución de la masa de tejido adiposo, podría contribuir a la disminución de la AGT plasmática con la pérdida de peso. En nuestro estudio se encontró una fuerte relación entre la disminución de la expresión de AGT en el tejido adiposo y los niveles de AGT circulantes. Así pues, proponemos un bucle de retroalimentación negativa que controla la expresión de AGT en los adipocitos en una situación de aumento de los niveles plasmáticos de AGT en los obesos. La pérdida de peso puede añadir un mecanismo regulador que reduzca aún más la expresión de AGT en el tejido adiposo. La disminución de los niveles plasmáticos de AGT puede entonces favorecer la disminución de la presión arterial. Este modelo se basa en la suposición de que la AGT del tejido adiposo entra en la circulación sistémica. En los ratones, este es el caso.16
No se conocen los mecanismos que pueden controlar la expresión de AGT en los obesos y reducir la expresión de AGT durante la pérdida de peso. No se han identificado reguladores hormonales convincentes del gen AGT en los adipocitos humanos o animales.3 Varios estudios han sugerido la importancia de los genotipos de AGT para la relación entre el peso corporal y la presión arterial.28-31 Se desconoce cómo estas variantes (AGT-6, AGT-20, AGT174, AGT235) podrían controlar la expresión de AGT y los niveles de AGT en plasma. Además, también se han obtenido resultados negativos para el genotipo AGT235 y los fenotipos obesos.5,32 La secreción de AGT a partir de adipocitos humanos aislados no se vio influida por el genotipo AGT235.24 Con respecto a la pérdida de peso, los genotipos AGT-6 se asociaron con la reducción de la presión arterial, pero no con la pérdida de peso en sí.33
Nuestros datos confirman que los niveles de renina y aldosterona son más elevados en los sujetos obesos.8-10,34 El aumento de los niveles de renina y aldosterona no se espera necesariamente, porque los sujetos obesos suelen presentar retención de sodio y expansión de volumen.35 La hiperactividad del sistema nervioso simpático renal puede estimular la liberación de renina en los obesos.36 La actividad del sistema nervioso simpático renal puede ser estimulada por la leptina, que podría representar el vínculo entre el aumento de los niveles de renina y el aumento de la masa grasa.37 Un derivado oxidado del ácido linoleico fue un potente estimulador de la secreción de aldosterona en un estudio in vitro anterior.38 Además, los medios condicionados de los adipocitos humanos contenían sustancias bioquímicas que aumentaban la secreción de aldosterona in vitro, independientemente de la activación del potasio o del receptor AT1.39 La pérdida de peso disminuyó los niveles circulantes de renina y aldosterona en nuestro estudio, lo que confirma hallazgos anteriores.8,40,41 Se ha demostrado que los niveles elevados de renina predicen la disminución de la presión arterial inducida por la pérdida de peso,42 pero no observamos una relación estrecha entre la reducción de la renina o la aldosterona y la reducción del peso o la presión arterial en nuestro estudio (datos no mostrados). Los mecanismos que pueden aumentar la renina en los obesos se reducen con la pérdida de peso.43,44 Los mecanismos que disminuyen la aldosterona circulante en los sujetos con peso reducido están menos claros, pero la disminución de la actividad de la renina per se puede contribuir, así como la posible reducción de los productos de los adipocitos y los derivados de los ácidos grasos oxidados. La ingesta de sodio y potasio no cambió durante el periodo de pérdida de peso y, por tanto, es poco probable que esté implicada. La pérdida de peso puede reducir la renina y la aldosterona por diferentes mecanismos, porque los niveles basales de renina y aldosterona estaban altamente correlacionados (r=0,75; P<0,01), pero no después de los niveles de pérdida de peso.
La mayor actividad de la ECA en la obesidad y la disminución de la actividad de la ECA con la pérdida de peso se han descrito previamente.5,40 El genotipo DD del gen de la ECA puede predecir la obesidad abdominal y un mayor aumento del peso corporal y de la presión arterial con el envejecimiento en los hombres.32 Además, el genotipo DD influyó en la sensibilidad de la presión arterial a la pérdida de peso, pero no en la cantidad de pérdida de peso per se.45 La disminución de la actividad de la ECA con la pérdida de peso, sin embargo, no estuvo estrechamente relacionada con la reducción de la presión arterial en nuestro estudio (datos no mostrados). En ratones obesos, la actividad renal de la ECA aumentó significativamente de forma dependiente del receptor de endotelina tipo A.46 No se han examinado otros tejidos en este estudio.
Mientras que los niveles circulantes del SRAA aumentaron en los sujetos obesos y se redujeron con la pérdida de peso, la expresión génica del SRAA en el tejido adiposo, con la excepción del gen AGT, no se vio influida por la obesidad o la pérdida de peso. Este hallazgo concuerda con resultados anteriores.13-15 Si la falta de regulación de los genes del SRAA en la obesidad se transforma en una producción local de Ang II en el tejido adiposo, podemos especular que una formación y acción desregulada de Ang II no es de gran importancia para el metabolismo alterado del tejido adiposo en la obesidad. Los hallazgos realizados con la técnica de microdiálisis en el tejido adiposo corroboran esta especulación47 . Se sabe que al menos la expresión de la AGT es 2 veces mayor en el tejido adiposo visceral en comparación con el tejido adiposo subcutáneo.3 Además, varias complicaciones metabólicas de la obesidad están más estrechamente relacionadas con la presencia de un mayor tejido adiposo visceral que con el propio IMC.48 Así pues, nuestros hallazgos se limitan a un depósito de tejido adiposo específico. Sin embargo, el tejido adiposo subcutáneo representa ≈75% de la masa grasa corporal total. Por tanto, es probable que los cambios en la regulación de los genes que codifican las proteínas secretadas en el tejido adiposo subcutáneo tengan un impacto importante. En la práctica clínica, la acumulación de tejido adiposo visceral se determina midiendo el perímetro de la cintura. La estrecha relación entre la disminución de los niveles plasmáticos de AGT y la reducción del perímetro de la cintura en nuestro estudio apoya la suposición de que el tejido adiposo visceral reacciona de forma similar al tejido adiposo subcutáneo bajo la condición de pérdida de peso.
Perspectivas
La obesidad se asocia con un aumento de los niveles del RAAS circulante (AGT, renina, aldosterona, ACE). Estos niveles aumentados se redujeron significativamente con una pérdida de peso corporal del 5%. La disminución de la expresión de AGT en el tejido adiposo en respuesta a la pérdida de peso apoya la hipótesis de que los niveles plasmáticos de AGT están relacionados con la expresión génica de AGT en el tejido adiposo. Además, las reducciones en la expresión de AGT en el tejido adiposo y en la AGT circulante se correlacionaron con la reducción de la presión arterial sistólica. Estos datos sugieren que la reducción de la masa grasa corporal puede disminuir la actividad del SRAA en el plasma y el tejido adiposo, un hallazgo con implicaciones terapéuticas.
El Proyecto Alemán del Genoma Humano (BMBF 01KW0011) apoyó este estudio. Agradecemos a Iris Gottschalk, Gritt Stoffels y Anke Strauß su ayuda con los voluntarios, y a Henning Damm e Irene Strauss su experta ayuda técnica.
Notas al pie
- 1 Wilson PW, D’Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB. El sobrepeso y la obesidad como determinantes del riesgo cardiovascular: la experiencia de Framingham. Arch Intern Med. 2002; 162: 1867-1872.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 2 Mikhail N, Golub MS, Tuck ML. Obesidad e hipertensión. Prog Cardiovasc Dis. 1999; 42: 39-58.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3 Engeli S, Schling P, Gorzelniak K, Boschmann M, Janke J, Ailhaud G, Teboul M, Massiera F, Shrama AM. El sistema renina-angiotensina-aldosterona del tejido adiposo: ¿papel en el síndrome metabólico? Int J Biochem Cell Biol. 2003; 35: 807-825.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 4 Bloem LJ, Manatunga AK, Tewksbury DA, Pratt JH. La concentración sérica de angiotensinógeno y las variantes del gen del angiotensinógeno en niños blancos y negros. J Clin Invest. 1995; 95: 948-953.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 5 Cooper R, McFarlane Anderson N, Bennett FI, Wilks R, Puras A, Tewksbury D, Ward R, Forrester T. ACE, angiotensinogen and obesity: a potential pathway leading to hypertension. J Hum Hypertens. 1997; 11: 107-111.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6 Cooper R, Forrester T, Ogunbiyi O, Muffinda J. Angiotensinogen levels and obesity in four black populations. Investigadores del ICSHIB. J Hypertens. 1998; 16: 571-575.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 7 Umemura S, Nyui N, Tamura K. Hibi K, Yamaguchi S, Nakamura M, Ishigami T, Yabana M, Kihara M, Inoue S, Ishii M. Plasma angiotensinogen concentrations in obese patients. Am J Hypertens. 1997; 10: 629-633.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8 Goodfriend TL, Kelley DE, Goodpaster BH, Winters SJ. La obesidad visceral y la resistencia a la insulina se asocian con los niveles de aldosterona en plasma en las mujeres. Obes Res. 1999; 7: 355-362.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9 Licata G, Scaglione R, Ganguzza A, Corrao S, Donatelli M, Parrinelleo G, Dichiara MA, Merlino G, Cecala MG. Obesidad central e hipertensión: Relación entre la insulina sérica en ayunas, la actividad de la renina plasmática y la presión arterial diastólica en sujetos jóvenes obesos. Am J Hypertens. 1994; 7: 314-320.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 10 Messerli FH, Christie B, DeCarvalho JG, Aristimuno GG, Suárez DH, Dreslinksi, Frohlich ED. Obesidad e hipertensión esencial. Hemodinámica, volumen intravascular, excreción de sodio y actividad de la renina plasmática. Arch Intern Med. 1981; 141: 81-85.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11 Van Harmelen V, Elizalde M, Ariapart P, Bergstedt Lindqvist S, Reynisdottir S, Hoffstedt J, Lundkvist I, Brigman S, Arner P. The association of human adipose angiotensinogen gene expression with abdominal fat distribution in obesity. Int J Obes. 2000; 24: 673-678.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12 Van Harmelen V, Ariapart P, Hoffstedt J, Lundkvist I, Bringman S, Arner P. Incremento de la expresión del gen angiotensinógeno adiposo en la obesidad humana. Obes Res. 2000; 8: 337-341.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 13 Gorzelniak K, Engeli S, Janke J, Luft FC, Sharma AM. Hormonal regulation of the human adipose-tisse renin-angiotensin system: relationship to obesity and hypertension. J Hypertens. 2002; 20: 965-973.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14 Faloia E, Gatti C, Camilloni MA, Mariniello B, Sardu C, Garrapa GG, Mantero F, Giacchetti G. Comparison of circulating and local adipose tissue renin-angiotensin system in normotensive and hypertensive obese subjects. J Endocrinol Invest. 2002; 25: 309-314.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 15 Giacchetti G, Faloia E, Mariniello B, Sardu C, Gatti C, Camilloni MA, Guerrieri M, Mantero F. Overexpression of the renin-angiotensin system in human visceral adipose tissue in normal and overweight subjects. Am J Hypertens. 2002; 15: 381-388.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 16 Massiera F, Bloch-Faure M, Ceiler D, Murakami K, Fukamizu A, Gasc JM, Quignard-Boulange A, Negrel R, Ailhaud G, Seydoux J, Meneton P, Teboul M. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation. FASEB J. 2001; 15: 2727-2729.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 17 Masuzaki H, Yamamoto H, Kenyon CJ, Elmquist JK, Morton NM, Paterson JM, Shinyama H, Sharp MG, Fleming S, Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. La amplificación transgénica de la acción de los glucocorticoides en el tejido adiposo provoca hipertensión arterial en ratones. J Clin Invest. 2003; 112: 83-90.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 18 Tsai YS, Kim HJ, Takahashi N, Kim HS, Hagaman JR, Kim JK, Maeda N. Hipertensión y distribución anormal de la grasa pero no resistencia a la insulina en ratones con PPARγ P465L. J Clin Invest. 2004; 114: 240-249.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 19 Bohlender J, Ménard J, Wagner J, Luft FC, Ganten D. Human renin-dependent hypertension in rats transgenic for human angiotensinogen. Hypertension. 1996; 27: 535-540.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 20 Schling P, Schäfer T. Human adipose tissue cells keep tight control on the angiotensin II levels in their vicinity. J Biol Chem. 2002; 277: 48066-48075.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 21 Schorr U, Blaschke K, Turan S, Distler A, Sharma AM. Relación entre los niveles de angiotensinógeno, leptina y presión arterial en hombres jóvenes normotensos. J Hypertens. 1998; 16: 1475-1480.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 22 Boustany CM, Bharadwaj K, Daugherty A, Brown DR, Randall DC, Cassis LA. Activación del sistema renina-angiotensina sistémico y adiposo en ratas con obesidad e hipertensión inducida por dieta. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004. Epub ahead of print.Google Scholar
- 23 Davis D, Liyou N, Lockwood D, Johnson A. Angiotensinogen genotype, plasma protein and mRNA concentration in isolated systolic hypertension. Clin Genet. 2002; 61: 363-368.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 24 Prat-Larquemin L, Oppert JM, Clement, Hainault I, Basdevant A, Guy-Grand B, Quignard-Boulange A. Adipose angiotensinogen secretion, blood pressure, and AGT M235T polymorphism in obese patients. Obes Res. 2004; 12: 556-561.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 25 Hainault I, Nebout G, Turban S, Ardouin B, Ferre P, Quignard-Boulange A. Adipose tissue-specific increase in angiotensinogen expression and secretion in the obese (fa/fa) Zucker rat. Am J Physiol. 2002; 282: E59-E66.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 26 Rahmouni K, Mark AL, Haynes WG, Sigmund CD. Adipose depot-specific modulation of angiotensinogen gene expression in diet-induced obesity. Am J Physiol. 2004; 286: E891-E895.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 27 Frederich RCJ, Kahn BB, Peach MJ, Flier JS. Regulación nutricional específica de tejido del angiotensinógeno en el tejido adiposo. Hypertension. 1992; 19: 339-344.LinkGoogle Scholar
- 28 Hegele RA, Brunt JH, Connelly PW. Variación genética en el cromosoma 1 asociada a la variación en la distribución de la grasa corporal en los hombres. Circulation. 1995; 92: 1089-1093.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 29 Rankinen T, Gagnon J, Perusse L, Rice T, Leon AS, Skinner JS, Wilmore JH, Rao DC, Bouchard C. Body fat, resting and exercise blood pressure and the angiotensinogen M235T polymorphism: the heritage family study. Obes Res. 1999; 7: 423-430.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 30 Ishigami T, Tamura K, Fujita T, Kobayashi I, Hibi K, Kihara M, Toya Y, Ochiai H, Umemura S. Polimorfismo del gen del angiotensinógeno cerca del sitio de inicio de la transcripción y la presión arterial: papel de una transición de T a C en el intrón I. Hypertension. 1999; 34: 430-434.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 31 Tiago AD, Samani NJ, Candy GP, Brooksbank R, Libhaber EN, Sareli P, Woodiwiss AJ, Norton GR. La variante de la región promotora del gen del angiotensinógeno modifica las relaciones entre el tamaño corporal y la presión arterial en la hipertensión. Circulation. 2002; 106: 1483-1487.LinkGoogle Scholar
- 32 Strazzullo P, Iacone R, Iacoviello L, Russo O, Barba G, Russo P, Dórazio A, Barbato A, Cappuccio FP, Farinaro E, Siani A. Genetic variation in the renin-angiotensin system and abdominal adiposity in men: the Olivetti Prospective Heart Study. Ann Intern Med. 2003; 138: 17-23.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 33 Hunt SC, Cook NR, Oberman A, Cutler JA, Hennekens CH, Allender PS, Walker WG, Whelton PL, Williams RR. Genotipo de angiotensinógeno, reducción de sodio, pérdida de peso y prevención de la hipertensión: ensayos de prevención de la hipertensión, fase II. Hypertension. 1998; 32: 393-401.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 34 Egan BM, Stepniakowski K, Goodfriend TL. La renina y la aldosterona son más altas y el efecto hiperinsulinémico de la restricción de sal mayor en sujetos con agrupación de factores de riesgo. Am J Hypertens. 1994; 7: 886-893.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 35 Hall JE. El riñón, la hipertensión y la obesidad. Hypertension. 2003; 41: 625-633.LinkGoogle Scholar
- 36 Vaz M, Jennings G, Turner A, Cox H, Lambert G, Esler M. Regional sympathetic nervous activity and oxygen consumption in obese normotensive human subjects. Circulation. 1997; 96: 3423-3429.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 37 Haynes WG, Morgan DA, Walsh SA, Mark AL, Sivitz WI. Activación nerviosa simpática regional mediada por receptores por la leptina. J Clin Invest. 1997; 100: 270-278.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 38 Goodfriend TL, Ball DL, Egan BM, Campbell WB, Nithipatikom K. Epoxy-keto derivative of linoleic acid stimulates aldosterone secretion. Hypertension. 2004; 43: 358-363.LinkGoogle Scholar
- 39 Ehrhart-Bornstein M, Lamounier-Zepter V, Schraven A, Langenbach J, Willenberg HS, Barthel A, Hauner H, McCann SM, Scherbaum WA, Bornstein SR. Los adipocitos humanos secretan factores liberadores de mineralocorticoides. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100: 14211-14216.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 40 Harp JB, Henry SA, DiGirolamo M. Dietary weight loss decreases serum angiotensin-converting enzyme activity in obese adults. Obes Res. 2002; 10: 985-990.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 41 Tuck ML, Sowers J, Dornfeld L, Kledzik G, Maxwell M. The effect of weight reduction on blood pressure, plasma renin activity, and plasma aldosterone levels in obese patients. N Engl J Med. 1981; 304: 930-933.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 42 Blaufox MD, Lee HB, Davis B, Oberman A, Wassertheil Smoller S, Langford H. Renin predicts diastolic blood pressure response to nonpharmacologic and pharmacologic therapy. JAMA. 1992; 267: 1221-1225.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 43 Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Reducción de peso y tratamiento farmacológico en hipertensos obesos. Am J Hypertens. 2001; 14: 530-538.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 44 Grassi G, Seravalle G, Colombo M, Bolla G, Cattaneo BM, Cavagnini F, Mancia G. Body weight reduction, sympathetic nerve traffic, and arterial baroreflex in obese normotensive humans. Circulation. 1998; 97: 2037-2042.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 45 Kostis JB, Wilson AC, Hooper WC, Harrison KW, Philipp CS, Appel LJ, Espeland MA, Folmar S, Johnson KC. Association of ACE DD genotype with blood pressure sensitivity to weight loss. Am Heart J. 2002; 144: 625-629.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 46 Barton M, Carmona R, Morawietz H, d′Uscio LV, Goettsch W, Hillen H, Haudenschild CC, Krieger JE, Munter K, Lattmann T Lüscher TF, Shaw S. Obesity is associated with tissue-specific activation of renal angiotensin-converting enzyme in vivo: evidence for a regulatory role of endothelin. Hypertension. 2000; 35: 329-336.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 47 Boschmann M, Jordan J, Adams, Christensen NJ, Tank J, Franke G, Stoffels M, Sharma AM, Luft FC, Klaus S. Tissue-specific response to interstitial angiotensin II in humans. Hypertension. 2003; 41: 37-41.LinkGoogle Scholar
- 48 Kissebah AH, Krakower GR. Adiposidad regional y morbilidad. Physiol Rev. 1994; 74: 761-811.CrossrefMedlineGoogle Scholar