Discusión
Este caso describe una interacción farmacológica adversa entre paracetamol y warfarina que dio lugar a una hemorragia potencialmente mortal en una paciente que necesitaba anticoagulación debido a una válvula mecánica. La warfarina es un medicamento que requiere una cuidadosa monitorización y titulación, ya que sus efectos están sujetos a factores genéticos individuales, cambios fisiológicos y relacionados con la edad, e interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas con los alimentos y los fármacos.1 A pesar de que el paracetamol puede interactuar con la warfarina, estos dos medicamentos se prescriben comúnmente.2-En general, se recomienda que los pacientes que toman warfarina eviten los antiinflamatorios no esteroideos debido al mayor riesgo de hemorragia, por lo que el paracetamol es la única opción analgésica o antipirética.1 En un estudio de cohortes retrospectivo realizado en EE.UU. en el que participaron 134.833 pacientes que tomaban warfarina, se observó que al 18,5% de estos pacientes también se les había recetado paracetamol, aunque es probable que el porcentaje real sea mayor, ya que no se incluyó el paracetamol de venta libre.5 Un estudio de casos y controles en el que participaron 93 pacientes sugirió que el paracetamol era un factor de riesgo significativo para el exceso de anticoagulación con warfarina, con un riesgo hasta 10 veces mayor de tener un INR superior a 6,0.6 Una revisión sistemática y un metaanálisis de 7 ensayos controlados aleatorizados (ECA) que analizaron las diferencias medias del cambio máximo del INR al comparar el paracetamol (1.3-4 g/d) con placebo en pacientes que tomaban antagonistas de la vitamina K encontró que el paracetamol causaba un aumento dependiente de la dosis en el INR de 0,17 por gramo al día, con un aumento medio del INR de 0,62.2 La duración del uso concomitante de warfarina y paracetamol osciló entre 10 días y 6 semanas.2 Es importante destacar que los ensayos retiraron a los pacientes por razones de seguridad si su INR se desviaba demasiado del objetivo (por ejemplo, > 3,3 o 3,5), subestimando así la gravedad del aumento del INR si se hubiera continuado con el uso de paracetamol.2
El paracetamol no interfiere con el metabolismo o el aclaramiento de la warfarina, sino que da lugar a una interacción farmacodinámica por la que los efectos combinados afectan sinérgicamente a la coagulación y aumentan el INR (Figura 1). El mecanismo se debe a los efectos oxidativos del metabolito del paracetamol N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPQI) en varios pasos del ciclo de la vitamina K.3,4 El NAPQI, el intermediario reactivo responsable de la lesión hepática en la toxicidad del paracetamol, se metaboliza a partir del paracetamol mediante la isoforma 2E1 del citocromo P450 (CYP). El NAPQI es normalmente desintoxicado por el glutatión en conjugados de cisteína y ácido mercaptúrico.7 El NAPQI puede acumularse por una variedad de razones, incluyendo el agotamiento del glutatión, el exceso de acetaminofén o la inducción del CYP2E1 (por ejemplo, secundario al consumo crónico de alcohol, o debido a inductores del CYP450 como la rifampicina o la fenitoína).8 El NAPQI interfiere en el ciclo de la vitamina K inhibiendo la carboxilasa dependiente de la vitamina K y la epóxido reductasa de la vitamina K a través de la oxidación de los grupos sulfhidrilo y los grupos cisteína, respectivamente, y oxida la hidroquinona de la vitamina K (la forma reducida de la vitamina K), disminuyendo así el sustrato disponible para la carboxilasa dependiente de la vitamina K. Estos efectos combinados del NAPQI y la warfarina causan un agotamiento más pronunciado de los factores de coagulación activados dependientes de la vitamina K, lo que da lugar a un INR elevado y a un riesgo de hemorragia.1,3,4 Las variaciones genéticas individuales en la actividad de todas estas enzimas desafían la predictibilidad de la respuesta a la warfarina y la susceptibilidad a las interacciones.1