El virus del Ébola es un virus de ARN envolvente de cadena negativa de la familia Filoviridae, un grupo de virus capaz de inducir un síndrome de fiebre hemorrágica grave en humanos y primates no humanos. El virus fue reconocido por primera vez en 1976 durante un brote en el valle del río Ébola en Zaire (actual República Democrática del Congo), África. Ese mismo año se produjo en Sudán un segundo brote causado por un virus distinto pero relacionado1,2. Desde su descubrimiento en el centro de África, se han producido varios brotes en los últimos 30 años, incluido el actual brote confirmado (11 de septiembre de 2007) en la República Democrática del Congo (http://www.who.int/csr/don/2007_09_11/en/index.html). Aunque no se conoce del todo el reservorio del virus en la naturaleza ni la gama de huéspedes intermedios, estudios recientes han descubierto que los murciélagos de la fruta pueden favorecer la replicación del virus del Ébola, lo que indica que estos animales pueden estar implicados en el ciclo vital del virus3. Sin embargo, el huésped natural del virus del Ébola en ausencia de brotes activos, junto con la importante cuestión de cómo se transmite entre diversas especies, representa un tema de investigación continuo.
Las infecciones humanas suelen producirse tras el contacto directo con el virus en personas o animales salvajes muertos o infectados, con la consiguiente transmisión de persona a persona. Los filovirus entran en el cuerpo a través de las superficies mucosas o las abrasiones de la piel o mediante el uso de agujas contaminadas4 (Fig. 1a). El inicio de la enfermedad inducida por el virus del Ébola es repentino, con un periodo de incubación de 4 a 10 días. Los pacientes muestran inicialmente síntomas inespecíficos parecidos a los de la gripe, como fiebre, escalofríos, malestar general, dolores musculares y dolor de cabeza. A continuación puede haber dolor abdominal, náuseas y vómitos, y también puede haber tos, dolor de garganta o diarrea. Suele aparecer una erupción alrededor del quinto día y es un rasgo característico de la infección por filovirus. Las manifestaciones sistémicas, gastrointestinales, respiratorias, vasculares y neurológicas son consecuencia de la extensa replicación viral, y se observa necrosis en muchos órganos, como el hígado, el bazo, los riñones y las gónadas5. La fase terminal de la enfermedad se caracteriza por trastornos de la coagulación, como la coagulación intravascular diseminada, problemas de distribución de fluidos, hipotensión y hemorragia debido a la inflamación y el compromiso del hígado, la alteración de los tejidos y la ruptura de la función de barrera endotelial que conduce a un aumento de la permeabilidad vascular. En los casos mortales, la muerte se produce normalmente entre 7 y 16 días después de la infección, como resultado de un fallo orgánico múltiple y la aparición de un síndrome que se asemeja a un shock séptico grave6. Actualmente no existen medicamentos antivirales para tratar la infección y las tasas de mortalidad de las especies más virulentas del virus del Zaire y del Sudán oscilan entre el 40 y el 90%7.
(a) El virus del Ébola (amarillo) infecta a los sujetos a través del contacto con fluidos corporales o secreciones de un paciente infectado y se distribuye por la circulación. La entrada puede producirse a través de abrasiones en la piel durante el cuidado del paciente, los rituales de entierro y posiblemente el contacto con carne de caza infectada, o a través de las superficies mucosas. El pinchazo accidental con una aguja es la principal vía de exposición laboral. (b) Los primeros objetivos de replicación son las células reticuloendoteliales, con una alta replicación en varios tipos de células dentro de los pulmones, el hígado y el bazo. (c) Las células dendríticas, los macrófagos y el endotelio parecen ser susceptibles a los efectos citopáticos de los productos genéticos del virus del Ébola in vitro y posiblemente in vivo a través de la interrupción de las vías de señalización celular afectadas por la unión del virus, la captación fagocítica o ambas. El daño indirecto también puede ser infligido por factores circulantes como el factor de necrosis tumoral y el óxido nítrico.
Respuesta inmunitaria del huésped a la infección mortal por el Ébola
La replicación viral incontrolada del virus del Ébola es fundamental para su patogénesis, tanto por sus efectos citopáticos como porque induce una desregulación prominente de la respuesta inmunitaria del huésped. La alteración del sistema inmunitario inducida por el virus se produce a través de diversos mecanismos. Los estudios realizados en primates no humanos, así como en cobayas, plantean la posibilidad de que los monocitos, los macrófagos y las células dendríticas sean los lugares tempranos y preferidos de la replicación vírica8,9, aunque sigue siendo posible que el virus esté presente en estas células a través de la unión a los receptores de lectinas en lugar de la replicación activa in vivo. Se ha sugerido que estas células actúan como vehículos para el transporte del virus a través de los linfáticos10. A continuación se produce la replicación viral, seguida de la diseminación sistémica a otros órganos y tejidos (Fig. 1b). Aunque el virus se observa en el sistema reticuloendotelial, se observa poca inflamación dentro de los linfáticos o en los tejidos infectados durante el curso de la infección.
La infección de monocitos y macrófagos conduce a la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, incluyendo el factor de necrosis tumoral, la interleucina-1β, la proteína inflamatoria de macrófagos-1α y las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno11,12. Es probable que la expresión de estos mediadores atraiga más monocitos y macrófagos a los focos de infección y que también atraiga neutrófilos. Aunque datos recientes sugieren que no están infectados de forma productiva, los neutrófilos humanos tratados con filovirus in vitro muestran una rápida activación del receptor desencadenante expresado en las células mieloides-1 (TREM-1)13; esto da lugar a la liberación de más citocinas inflamatorias y quimiocinas que contribuyen a la vasodilatación y al aumento de la permeabilidad vascular. Además, los monocitos y macrófagos infectados expresan el factor tisular de la superficie celular, que puede estar implicado en el desarrollo de coagulopatías14. Después de la infección productiva, los macrófagos se someten a la lisis celular y a la apoptosis en gran número15; por tanto, los monocitos y macrófagos activados no parecen impedir la propagación viral. Más bien, pueden contribuir a la diseminación apoyando la replicación viral o transportando el virus unido a proteínas de unión a lectinas de la superficie celular dentro del sistema linfático. Y al igual que los neutrófilos, los monocitos y los macrófagos también pueden secretar factores solubles que exacerban las manifestaciones patógenas de la enfermedad13.
Al igual que los monocitos y los macrófagos, las células dendríticas (CD) inmaduras son «objetivos» del virus del Ébola, ya sea mediante la adhesión de partículas virales a través de interacciones con la lectina de tipo C DC-SIGN expresada por las CD o mediante la infección a través de la interacción con otros receptores de la superficie celular expresados por las CD (Fig. 1c). Las células dendríticas se encuentran entre las células presentadoras de antígenos más eficaces del sistema inmunitario, y segregan interleucinas y citoquinas críticas que proporcionan un vínculo fundamental entre las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas a muchos patógenos; las CD infectadas por el virus del Ébola ven gravemente comprometidas estas funciones críticas. Las CD mieloides humanas infectadas con el virus vivo in vitro, por ejemplo, no segregan el perfil normal de citoquinas proinflamatorias y moléculas coestimuladoras. Estas células no maduran ni se activan y son incapaces de regular al alza las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y, por tanto, de estimular a las células T16,17. Por el contrario, el tratamiento con partículas similares al virus del Ébola (VLP) no infecciosas activa las CD y estimula una respuesta inflamatoria robusta18, un efecto que depende del dominio similar a la mucina de la glicoproteína de la envoltura19. La inhibición de la función de las CD con el virus vivo o inactivado, pero no con las VLP, indica que la supresión de la función y la maduración de las CD probablemente se deba a la presencia de proteínas virales o material genómico no presente en las VLP. Se necesitan más estudios para aclarar los efectos perjudiciales de la infección por el virus del Ébola en otras subpoblaciones de CD, en particular en las CD plasmocitoides, que son importantes en las respuestas antivirales al interferón. Las consecuencias de las DCs no funcionales incluyen una capacidad disminuida para estimular las respuestas inmunes humorales o mediadas por células, lo que puede contribuir a la falta de control de la replicación viral.
Un determinante principal del efecto inhibidor sobre la función inmunitaria innata es la resistencia del virus del Ébola a los efectos antivirales del interferón, que probablemente se deba a la interrupción de las vías críticas de respuesta al interferón por parte del propio virus20,21,22; la producción de interferón está bloqueada en macrófagos, células mononucleares de sangre periférica y CD por la infección del virus del Ébola in vitro e in vivo16,23. Además, la expresión de los genes estimulados por el interferón que son importantes en la respuesta del interferón de tipo I disminuye en las células infectadas por el virus del Ébola20,22,24. También se ha demostrado que la respuesta del interferón es muy importante para el resultado de la enfermedad en ratones. Los ratones inmunocompetentes son resistentes a la infección por el virus del Ébola, pero los ratones que carecen del receptor de interferón-α/β o de la proteína transductora de señales y activadora-1 (STAT1) o que son tratados con anticuerpos contra el interferón se vuelven susceptibles a la enfermedad25, lo que pone de manifiesto el papel crítico del interferón en la protección de las células no infectadas. Se han identificado varios mecanismos de resistencia mediada por el virus del Ébola a la respuesta del interferón. Al igual que otros virus, el Ébola codifica proteínas virales específicas que antagonizan la respuesta del interferón. Se ha demostrado que dos proteínas codificadas por el virus, VP24 y VP35, interfieren en la inducción de la respuesta al interferón26,27,28. La acumulación nuclear de STAT1 es interrumpida por VP24, lo que conduce a un bloqueo de la señalización del interferón de tipo I y hace que las células infectadas sean insensibles a esta respuesta antiviral27. La VP35 del ébola bloquea la actividad del factor regulador del interferón 3 (IRF-3), disminuyendo así las respuestas al interferón26,28. Más recientemente, se ha demostrado que la VP35 contrarresta la actividad de la proteína quinasa dependiente de ARN de doble cadena (PKR)29. En combinación, estos estudios sugieren que la inhibición de la vía del interferón inducida por el virus no sólo disminuye la transcripción génica estimulada por el interferón para evitar un estado de respuesta antiviral, sino que también contribuye a reducir el número de DCs mieloides maduras y activadas, lo que a su vez dificulta la activación de la respuesta inmune adaptativa.
Sorprendentemente, los pacientes que sucumben a la infección por el virus del Ébola muestran poca evidencia de una respuesta inmune adaptativa activada. La inmunidad adaptativa se ve gravemente comprometida no sólo por la falta de DC funcionales y otras células presentadoras de antígenos importantes, sino también porque los linfocitos sufren una apoptosis masiva en los seres humanos y primates no humanos infectados15,30,31. Aunque los linfocitos no son objetivos del virus, un número considerable de ellos -con la excepción de los linfocitos B- sufren apoptosis durante la enfermedad32; como resultado, el número de linfocitos T CD4+ y CD8+ se reduce sustancialmente en las infecciones mortales en humanos y primates no humanos antes de la muerte30,31,33. La apoptosis de linfocitos es también una manifestación común de otras fiebres hemorrágicas virales y se observa con frecuencia durante el shock séptico34.
Los estudios con linfocitos in vitro indican que varias moléculas implicadas en el desencadenamiento de la apoptosis están presentes en estas poblaciones celulares, incluyendo TRAIL y Fas-FasL15. Sin embargo, los mecanismos responsables de esta apoptosis «bystander» siguen siendo objeto de investigación. Es posible que los mediadores inflamatorios y otros factores, como el factor soluble proapoptótico óxido nítrico (NO) secretado por los macrófagos infectados, sean capaces de inducir la apoptosis de linfocitos observada. Otra posibilidad es que el deterioro de la función de las CD y un estado inmunosupresor general contribuyan al fenómeno31. Otra posibilidad es que la muerte celular se desencadene activamente por las interacciones directas entre los linfocitos y el virus del Ébola o los productos genéticos solubles. La importancia de las respuestas tempranas que implican a las células del sistema inmunitario innato y/o una rápida respuesta adaptativa de anticuerpos se pone de manifiesto en un estudio reciente que muestra la protección de los primates no humanos con la administración de una vacuna postexposición35.
Aunque los filovirus se encuentran entre los patógenos más virulentos y mortales conocidos, algunos pacientes infectados por el virus del Ébola se recuperan de la infección. Identificar las diferencias en la respuesta inmunitaria entre los casos mortales y no mortales es importante para el desarrollo futuro de terapias y vacunas eficaces. Se han observado diferencias específicas en la presentación clínica y en las respuestas inmunitarias de los que sucumben en contraste con los que se recuperan de la infección por el virus del Ébola (Tabla 1). Esta comparación deja claro que el desarrollo de una respuesta inmunitaria celular específica al antígeno se correlaciona con la eliminación del virus. Los estudios que demuestran respuestas inmunitarias celulares específicas de antígeno en primates no humanos vacunados que sobrevivieron a la provocación infecciosa del virus del Ébola36,37,38 apoyan este hallazgo. Además, se descubrió que la inducción de una respuesta humoral y de células T CD8+ era necesaria para la protección en ratones desafiados con una infección letal por el virus del Ébola39. Sin embargo, el papel protector de las inmunoglobulinas sigue siendo incierto, ya que un informe reciente indica que la transferencia pasiva del anticuerpo monoclonal humano neutralizante KZ52 es incapaz de controlar la infección en un modelo de macaco40. Sobre la base de estas consideraciones, es cada vez más evidente que una respuesta inmunitaria innata temprana y robusta, pero transitoria, y la posterior activación de la respuesta inmunitaria adaptativa son necesarias para proteger contra la infección mortal. Si no se genera dicha respuesta inmunitaria del huésped, el virus evade el control inmunitario y la infección progresa hasta la fase final de la enfermedad.
Patogénesis de la infección
Los cambios patológicos que se observan en los pacientes que mueren por la infección por el virus del Ébola incluyen anomalías de la coagulación, permeabilidad vascular, hemorragia y necrosis y fallo de órganos. La hipótesis actual es que el mecanismo fundamental de la patogénesis del virus del Ébola es la lesión y el daño vascular secundarios a las anomalías de la coagulación y al aumento de la permeabilidad vascular, debido a la liberación de citocinas y quimiocinas inflamatorias por parte de los monocitos y macrófagos infectados y activados, y al daño directo de las células endoteliales por la replicación vírica en las últimas fases de la infección41,42. Es evidente que, además de la «tormenta de citocinas», el propio virus también puede inducir una inmunosupresión y dañar directamente las células del huésped4,43,44. Así pues, las manifestaciones deletéreas de la infección proceden en parte de los factores secretados por las células inmunitarias disfuncionales y en parte del daño inducido por el virus en los tejidos y órganos del huésped.
El virus del Ébola muestra tropismo in vitro por las células del sistema inmunitario innato, así como por las células endoteliales, las células dendríticas y varios tipos de células epiteliales. La replicación se produce a una velocidad inusualmente alta en las células infectadas. La capacidad del virus para replicarse en diferentes tipos de células está menos caracterizada in vivo. Además, la viremia en los pacientes infectados es generalmente difícil de cuantificar6; sin embargo, se observó una carga viral que superaba las 106 unidades formadoras de placas por mililitro de suero (UFP/ml) en al menos un brote de la especie Zaire del Ébola45. La viremia en primates no humanos infectados puede alcanzar hasta 107 UFP/ml46. Los humanos con infecciones mortales tienen hasta 1010 copias de ARN viral por mililitro, mientras que se encuentran muchas menos (107 copias/ml) en el suero de los que sobreviven a la infección por el virus del Ébola (ver Tabla 1)47. Las altas tasas de replicación vírica provocan lisis y necrosis en las células de muchos órganos, como el hígado, el bazo, los riñones y las gónadas. Gran parte de la necrosis observada es inducida por el virus, ya que hay poca infiltración dentro de los tejidos infectados, y un número extraordinario de partículas virales están presentes en los restos necróticos. Además, el examen microscópico de los tejidos humanos infectados muestra una correlación entre el daño tisular y la presencia de antígenos virales, ácido nucleico y sitios de replicación viral4,43,44. Esta observación indica que el daño viral directo de los tejidos y órganos puede conducir a un fallo orgánico y a un shock.
La infección de ciertos tipos de células desempeña un papel importante en la patogénesis del virus del Ébola. Se cree que la infección de las células inmunitarias innatas es fundamental para la diseminación sistémica del virus durante la infección humana8,10. Los monocitos y macrófagos infectados se desplazan desde el lugar de la infección hasta los ganglios linfáticos, donde se reclutan más monocitos y macrófagos que se convierten en objetivos de la infección. La infección de estas células conduce a una mayor amplificación y diseminación del virus a través del sistema linfático12. Además, la infección y la necrosis de los hepatocitos provocan un deterioro de la función hepática. Las enzimas hepáticas están elevadas en la mayoría de las infecciones por filovirus48,49,50, y la disminución de la función hepática podría explicar la disminución de la síntesis de los factores de coagulación y el desarrollo de trastornos de la coagulación destacados durante la infección mortal. Por último, el desarrollo de shock en las últimas fases de la enfermedad es multifactorial y, junto con la hemorragia, puede deberse en parte a la infección y a la necrosis resultante de las células de la corteza suprarrenal50, ya que estas células son importantes en la regulación de la presión sanguínea.
Deterioro vascular y glicoproteínas del Ébola
El deterioro endotelial es una característica destacada de la fiebre hemorrágica del Ébola. En los seres humanos y en los primates no humanos se observa a menudo una pérdida de la integridad vascular durante las últimas fases de la enfermedad y se asocia con la hemorragia y el desequilibrio de líquido entre los espacios tisulares. Los mecanismos completos que conducen a la permeabilidad del endotelio no se han dilucidado. Varios estudios han demostrado que la liberación de mediadores inflamatorios inducida por el virus aumenta la permeabilidad vascular in vitro11,51. Sin embargo, las células endoteliales son el objetivo de la infección durante las últimas fases de la enfermedad y no se puede descartar que la citotoxicidad directa de las células endoteliales inducida por el virus sea un mecanismo que contribuya al aumento de las manifestaciones hemorrágicas. De hecho, la glicoproteína de la envoltura viral GP se ha implicado como uno de los principales determinantes de la lesión de las células vasculares.
GP es una de las proteínas del virus del Ébola más estudiadas debido a su importancia en la entrada viral y su potencial como objetivo para el desarrollo de vacunas. Como se ha mencionado, también se está investigando intensamente por su posible papel en la patogénesis. La glicoproteína es responsable de dirigir el virus a las células que son relevantes para la patogénesis. Es probable que la GP tenga un papel en la supresión inmunitaria a través de sus efectos en la regulación a la baja de las proteínas de la superficie celular esenciales para la adhesión de los linfocitos y la presentación del antígeno52,53. Aunque algunos han sugerido que la GP soluble puede competir por los anticuerpos neutralizantes que, de otro modo, podrían dirigirse a los virus o a las células infectadas54,55, no se ha demostrado un papel protector de dichos anticuerpos, y la bioquímica y la reactividad de los anticuerpos de la GP soluble difieren de las del trímero unido a la membrana56,57. La GP soluble sí inhibe la activación de los neutrófilos57, lo que supone otro mecanismo por el que la inmunidad viral puede afectar a la respuesta inflamatoria innata. La entrada del virus del Ébola depende también de las catepsinas endosomales, enzimas críticas para la presentación del antígeno58,59, y la liberación de catepsinas puede contribuir al daño celular inducido por el virus60.
Varios grupos han demostrado que la GP tiene un efecto citotóxico directo. Yang y sus colegas descubrieron que, de los siete productos génicos virales, la GP era responsable del redondeo y el desprendimiento de las células endoteliales tanto in vitro como ex vivo, y que esto puede conducir a un aumento sustancial de la permeabilidad vascular61. La expresión de la GP de las cuatro especies del virus del Ébola induce grados variables de citotoxicidad en líneas celulares y células primarias in vitro que se caracterizan por el redondeo y el desprendimiento celular, seguidos de la muerte celular61. Estos efectos están mediados por un dominio de la glicoproteína similar a la mucina fuertemente glicosilada. Aunque existe cierto debate sobre el papel de la citotoxicidad de la GP durante la infección viral viva62, las diferencias en la citotoxicidad inducida por la GP se correlacionan con las tasas de mortalidad de las diferentes especies virales52,61, lo que sugiere que este producto génico es importante en la patogénesis de la enfermedad. La expresión de la GP unida a la membrana parece estar controlada con precisión durante la replicación viral por un mecanismo que implica la edición transcripcional por parte de la polimerasa viral63. Esto indica que la glicoproteína puede ser un determinante viral clave de la patogenicidad durante la infección.
Así, los factores inducidos por el virus y los del huésped se combinan para dar lugar a una vía destructiva en la que una respuesta fatal a la infección por el virus del Ébola se correlaciona invariablemente con la supresión de la inmunidad mediada por células B y T. Los pacientes que no se recuperan prácticamente no tienen anticuerpos específicos contra el antígeno viral. Sólo en el 30% de los pacientes infectados mortalmente hay cantidades bajas de inmunoglobulina Ms específica, y no se detectan inmunoglobulinas G específicas30,64,65. Parece haber un inicio limitado de respuestas de células T citotóxicas o de células T auxiliares CD4+, probablemente debido a su agotamiento en los casos mortales. Es probable que el agotamiento de los linfocitos exacerbe la replicación viral incontrolada dentro de los macrófagos y otras células inflamatorias. Por lo tanto, la infección mortal por el virus del Ébola se caracteriza por una amplia inmunosupresión tipificada por el desarrollo de una respuesta inmunitaria innata aberrante e inespecífica y por la escasa o nula estimulación de una respuesta adaptativa específica al antígeno. Esta falta de respuesta conduce a una carga viral abrumadora y a una patología resultante mediada por el virus y el sistema inmunitario.
Relevancia para otros patógenos altamente letales y futuras investigaciones
Se pueden obtener valiosos conocimientos sobre las características críticas del sistema inmunitario del huésped a partir de un examen de la respuesta inmunitaria a patógenos altamente virulentos como el virus del Ébola. Una tendencia que parece estar surgiendo es que los patógenos letales y agudos tienden a matar rápidamente, antes del desarrollo de una respuesta inmune adaptativa, mientras que los patógenos crónicos pueden sobrevivir y replicarse a pesar de una respuesta inmune adaptativa. En este sentido, existen interesantes paralelismos entre la infección por el virus del Ébola y el virus de la gripe de 1918, altamente patógeno (véase la revisión adjunta de Ahmed y sus colegas66). Por ejemplo, Kobasa y colaboradores descubrieron que una cepa reconstituida de la gripe de 1918 muestra altos niveles de replicación viral, lo que se correlaciona con lesiones macroscópicas en el tejido pulmonar de macacos cynomolgus infectados67. La infección en este modelo animal culminó con una dificultad respiratoria aguda y un resultado abrumadoramente fatal. Curiosamente, los animales infectados fueron capaces de montar una respuesta inmune que fue en muchos aspectos similar a las respuestas observadas durante la infección de Ébola en primates no humanos. La respuesta inmunitaria a la gripe de 1918 se caracterizó por una respuesta aberrante del interferón y la expresión de niveles anormalmente altos de citocinas y quimiocinas. Los autores concluyeron que la elevada letalidad de la cepa de la gripe de 1918 puede atribuirse en parte a la generación de una respuesta inmunitaria innata atípica y perjudicial que es insuficiente para la protección.
Una comparación de las respuestas inmunitarias a los virus del Ébola y de la gripe de 1918 indica que la elevada letalidad de estos virus puede provenir de una combinación de los efectos deletéreos de los títulos virales elevados y del daño viral directo y de una respuesta inmunitaria innata no específica y anormalmente sostenida. Un cuadro similar de viremia abrumadora, falta de control por parte de la respuesta inmunitaria innata y fracaso en el desarrollo de la inmunidad adaptativa se ha observado también con otros virus altamente letales, como el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS), el virus de Marburgo, el virus de la fiebre de Lassa y otros. En cada caso, parece que el virus causa una infección letal a través de su abrumadora replicación, aunque los receptores específicos, los tropismos celulares y orgánicos, los mecanismos de evasión de la inflamación y la inmunidad y el reservorio natural pueden ser diferentes.
Muchas cuestiones siguen sin resolverse en relación con los mecanismos y el alcance total de la desregulación inmunitaria inducida por el virus. Por ejemplo, se desconoce el mecanismo de apoptosis de los linfocitos. El virus del Ébola no se dirige directamente a estas células, pero su número se agota rápidamente una vez que los títulos virales son medibles en el huésped. ¿Entran estas células en una diferenciación terminal anérgica debido a desequilibrios locales de citoquinas, o hay una destrucción aberrante de la diana por parte de otras células inmunitarias? Tampoco se sabe si el virus del Ébola muestra tropismo por una DC concreta que pueda mejorar la evasión de la respuesta antiviral. Se desconoce el mecanismo por el que la presentación de antígenos de las CD se ve afectada. El papel de las catepsinas en la inmunopatogénesis tampoco se conoce del todo; como las catepsinas también contribuyen al procesamiento de antígenos, es posible que también afecten a la respuesta inmunitaria adaptativa. Quedan preguntas similares sobre los detalles de la replicación viral in vivo. Aunque el virus del Ébola puede encontrarse mediante inmunotinción en diversos tipos de células, como macrófagos, CD y células endoteliales, el virus se une a receptores de lectina ubicuos en muchas de estas células; por lo tanto, no está claro si la presencia del virus en una célula determinada representa una replicación activa o simplemente se une a la superficie celular. Por último, el papel de la tormenta de citoquinas frente a la citotoxicidad viral directa para las células endoteliales sigue siendo objeto de mucha especulación pero, desgraciadamente, de muy pocos datos.
En última instancia, muchas de esas cuestiones, incluidas las funciones de partes específicas del sistema inmunitario en la protección, pueden resolverse con estudios que utilicen la depleción de anticuerpos in vivo contra las citoquinas, los receptores de citoquinas y los subconjuntos de linfocitos en modelos de infección de primates no humanos. Hasta que se aborden estas importantes cuestiones, las hipótesis actuales explican la fisiopatología inducida por el virus del Ébola en términos generales: una combinación de factores, entre los que se incluyen las respuestas inflamatorias incontroladas e inespecíficas, la inmunosupresión inducida por el virus y la destrucción viral directa de varios tipos de células, contribuyen colectivamente al colapso del sistema vascular, el fallo multiorgánico y el síndrome de shock de la infección letal por el virus del Ébola.