Hepatotoxicidad de grado 3 tras el tratamiento con Fulvestrant, Palbociclib y Erdafitinib en una paciente con cáncer de mama metastásico ER-Positivo/PR-Negativo/HER2-Negativo: A Case Report

Abstract

Una mujer de 49 años con cáncer de mama metastásico ER-positivo/PR-negativo/HER2-negativo experimentó hepatotoxicidad de grado 3 tras el inicio de un ensayo clínico de fulvestrant, palbociclib y erdafitinib. Se determinó que el fulvestrant era el fármaco más probablemente responsable de este efecto hepatotóxico. Este informe de caso detalla el momento y la naturaleza de esta lesión hepática inducida por el fármaco, añadiendo apoyo a un área que aún no se ha descrito adecuadamente en la literatura existente.

© 2020 El/los autor/es. Publicado por S. Karger AG, Basilea

Introducción

Se está llevando a cabo un ensayo clínico para estudiar la seguridad y la eficacia de fulvestrant, palbociclib y erdafitinib en pacientes con cáncer de mama metastásico con RE positivo, HER2 negativo y FGFR amplificado. El fulvestrant es un fármaco antiestrogénico puro que se utiliza habitualmente para tratar a las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos. El palbociclib es un inhibidor de las quinasas dependientes de ciclina 4 y 6 que se utiliza en combinación con la terapia hormonal en casos de cáncer de mama metastásico posmenopáusico ER+/HER2. Erdafitinib es un inhibidor pan-FGFR en fase de investigación.

La epatotoxicidad es un efecto secundario común de la quimioterapia citotóxica, lo que hace que la monitorización de las pruebas de función hepática en pacientes en quimioterapia sea esencial . Los fármacos de este ensayo clínico se han asociado con tasas variables de hepatotoxicidad. El fulvestrant se ha asociado a elevaciones asintomáticas, transitorias y no limitadas por la dosis de las enzimas hepáticas en suero en hasta un 15% de todos los pacientes. Estas elevaciones superan 5 veces el límite superior de la normalidad en sólo el 1-2% de los casos. Hay muy pocos trabajos publicados que describan la evolución detallada y el calendario de estas lesiones hepáticas inducidas por el fulvestrant. Se ha encontrado un informe de un caso en el que se describe una hepatotoxicidad clínicamente aparente tras el tratamiento con fulvestrant, que se resolvió en 2 semanas.

Una revisión de la literatura también revela poco apoyo a una lesión hepática clínicamente aparente atribuible a palbociclib . Se ha publicado un informe que detalla dos casos de pseudocirrosis y muerte relacionada con el hígado después de 2-3 meses de terapia con palbociclib . Otro informe de caso detalla la elevación de las transaminasas en un paciente después de tres ciclos de palbociclib . Los ensayos clínicos de los inhibidores de CDK4/6 en general han mostrado tasas de hepatotoxicidad inferiores al 10%, y las tasas más bajas se han producido con palbociclib específicamente, con elevaciones de grado 3/4 en la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) notificadas en el 3,3 y el 2,3% de todos los pacientes, respectivamente.

Hay poca investigación existente sobre erdafitinib, pero hasta ahora, los acontecimientos adversos más comunes no incluyen la hepatotoxicidad . Un informe detalla un caso de hepatotoxicidad limitante de la dosis que se produjo en el día 15 del ciclo 1 (C1D15) de la terapia. Otro paciente experimentó elevaciones de grado 3 en la AST y la ALT en el día C1D14, que se resolvieron después de 8 días con la interrupción de la dosis. En general, no hay informes de hepatotoxicidad de grado 4 con erdafitinib. Las elevaciones de grado 3 en ALT, AST y fosfatasa alcalina se produjeron en el 3,7, 5,3 y 2,7% de todos los pacientes, respectivamente.

En este informe se detallará un caso de hepatotoxicidad de grado 3 tras el inicio de este ensayo clínico de fulvestrant, palbociclib y erdafitinib.

Informe del caso

Una mujer de 49 años con cáncer de mama ER+/PR-/HER2- con metástasis en hueso e hígado comenzó un ensayo clínico de palbociclib, fulvestrant y erdafitinib el 3 de enero de 2019 (C1D1). Ese día, recibió una inyección intramuscular de 500 mg de fulvestrant, un comprimido de 125 mg de palbociclib (que se tomaría una vez al día durante 21 días y luego se mantendría durante 7 días en un ciclo de 28 días) y dos comprimidos de 4 mg de erdafitinib (que se tomarían diariamente). Las pruebas de la función hepática estaban todas dentro de los límites normales en ese momento. Dos días después (C1D3), se sintió cada vez más fatigada y tuvo náuseas. Al día siguiente (C1D4), empezó a tener diarrea acuosa y pálida. El día C1D5, notó un intenso dolor abdominal tipo cólico en el cuadrante superior derecho y en la zona media del epigastrio. Dejó de tomar los medicamentos orales de prueba el día C1D7. En ese momento, sus síntomas habían mejorado mucho y sólo le quedaba un dolor intermitente en el cuadrante superior derecho. Al día siguiente (C1D8), se descubrió que tenía las enzimas hepáticas marcadamente elevadas (Tabla 1), y fue ingresada en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt para más exámenes. No presentaba alteración del estado mental, ictericia, fiebre ni disfunción hemorrágica.

Aunque se sospechó que el efecto secundario de la medicación era la etiología más probable de la lesión hepática aguda de la paciente, se realizó un extenso estudio para investigar otras posibles causas. El panel de hepatitis A, el panel de hepatitis B, la IgG de hepatitis C y el anticuerpo de hepatitis D fueron todos negativos. Los niveles de paracetamol y etanol estaban dentro de los límites normales. Los anticuerpos antinucleares fueron negativos. La F-actina IgG fue negativa. El CMV y el EBV fueron negativos. La ecografía abdominal no mostró evidencia de colecistolitiasis ni de obstrucción biliar.

Durante el curso de la hospitalización de la paciente, sus enzimas hepáticas continuaron con una tendencia a la baja, y permaneció asintomática. En su punto máximo, la AST alcanzó un nivel de 698 (17,45 veces el límite superior de la normalidad, Grado 3 según los criterios del NCI) en el día C1D9, se resolvió al Grado 2 en el día C1D12, al Grado 1 en el día C1D13, y volvió al rango normal en el día C1D15. La ALT alcanzó un máximo de 893 (16,24 veces el límite superior de la normalidad, Grado 3 según los criterios del NCI) en el C1D10 y se resolvió al Grado 2 en el C1D15. La fosfatasa alcalina alcanzó un máximo de 336 U/L (2,24 veces el límite superior de la normalidad, Grado 1 según los criterios del NCI) en el C1D10 y se mantuvo en el Grado 1 durante todo el seguimiento. La bilirrubina total se mantuvo dentro de los límites normales en todo momento.

Se determinó que el culpable más probable de esta lesión hepática inducida por fármacos (DILI) era fulvestrant. De los tres fármacos del estudio, es el que cuenta con el mayor número de pruebas que respaldan su historial de efectos secundarios hepatotóxicos. Además, esta paciente informó de la aparición de los síntomas poco después de la inyección de fulvestrant, mientras que sus síntomas mejoraron durante la semana siguiente a pesar de seguir tomando erdafitinib y palbociclib. Además, había sido tratada previamente con un ciclo de 5 meses de palbociclib sin reacciones adversas ni lesiones hepáticas, por lo que es poco probable que el palbociclib sea el culpable. A los 30 días de seguimiento, la paciente no presentaba nuevas molestias ni acontecimientos adversos y había comenzado una nueva terapia.

Discusión

El DILI es un acontecimiento común que puede explicar alrededor del 10% de todos los casos de hepatitis aguda y es una de las razones más comunes para que un medicamento sea retirado del mercado. Aunque los fármacos más comúnmente implicados son el paracetamol y los antibióticos, se ha demostrado que más de 1.000 medicamentos diferentes tienen el potencial de causar DILI, incluyendo muchos fármacos quimioterapéuticos.

Se ha demostrado que varias terapias endocrinas para el cáncer de mama conducen a lesiones hepáticas, pero los mecanismos exactos de estos procesos no se conocen bien. El fulvestrant se metaboliza ampliamente en el hígado a través de la enzima CYP3A4 del citocromo P450, pero el mecanismo exacto de la lesión hepatocelular es incierto. Se ha sugerido que los productos metabólicos tóxicos o inmunogénicos del fármaco pueden ser responsables de la hepatotoxicidad . Otros tratamientos hormonales similares también han sido implicados en la hepatotoxicidad. Por ejemplo, el modulador selectivo de los receptores de estrógenos, el tamoxifeno, tiene una relación bien documentada con el desarrollo de hígado graso y esteatohepatitis con la terapia a largo plazo, atribuida a sus efectos estrogénicos en hígados genéticamente predispuestos . Se ha observado que los inhibidores de la aromatasa que bloquean la síntesis de estrógenos, al igual que el fulvestrant, causan con poca frecuencia elevaciones transitorias leves de las enzimas hepáticas, pero no se ha dilucidado el mecanismo exacto de esta lesión. A medida que aumenta la bibliografía que describe la hepatotoxicidad tras estas terapias endocrinas, la descripción de los mecanismos que subyacen a estos procesos será un área importante de la investigación futura.

Aunque existen pruebas que apoyan el potencial de fulvestrant para la hepatotoxicidad, hay muy pocos datos existentes que describan el momento y el curso de esta lesión hepática en la bibliografía actual. Con los datos disponibles de este informe de caso, este curso temporal puede dilucidarse más. Los síntomas de náuseas y fatiga se produjeron 2 días después de la inyección de fulvestrant, y el dolor en el cuadrante superior derecho empeoró durante los 2 días siguientes antes de resolverse en gran medida el día 7. La elevación de la AST alcanzó el grado 3 a los 8 días del inicio del fármaco, alcanzó su punto máximo el día 9 y se resolvió a la normalidad el día 15. La elevación de la ALT alcanzó el grado 3 en el día 8, alcanzó su máximo en el día 10 y se resolvió al grado 2 en el día 15. La elevación de la fosfatasa alcalina alcanzó el grado 1 en el día 8, alcanzó su máximo en el día 10 y permaneció en el grado 1 en el día 15. Investigaciones anteriores habían sugerido que, aunque es poco frecuente, el fulvestrant podía provocar elevaciones graves de las enzimas hepáticas. Estos datos no sólo apoyan esa idea, sino que proporcionan pruebas de que esta hepatotoxicidad puede ser grave y sintomática. La evolución de nuestra paciente también sugiere que esta lesión hepática es reversible con la interrupción del fármaco. Este caso mejora nuestra comprensión de una complicación poco común pero grave del tratamiento del cáncer de mama. A medida que la hepatotoxicidad inducida por fármacos adquiere mayor reconocimiento en este campo, estamos mejor equipados para incluirla en los diagnósticos diferenciales, comprender qué esperar a medida que progresa y ser proactivos en su tratamiento mientras consideramos regímenes de tratamiento alternativos para el cáncer subyacente.

Declaración de ética

Este informe se realizó de forma ética con el consentimiento del paciente.

Declaración de divulgación

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.

Contribuciones de los autores

Alyssa Schlotman adquirió e interpretó los datos y redactó el trabajo. Adam Stater, Kyle Schuler y Judd Heideman adquirieron e interpretaron los datos y revisaron el trabajo de forma crítica. Vandana Abramson concibió la idea original del trabajo, revisó el trabajo y aprobó la versión final para su publicación.

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