Selección de estudios
Los resultados de la búsqueda bibliográfica se muestran en la Fig. 1. Las búsquedas en las bases de datos Medline y EMBASE arrojaron 193 referencias. Se encontraron 44 citas adicionales mediante una búsqueda exhaustiva en las bibliografías de los artículos seleccionados. De los 237 estudios identificados, se excluyeron 180 tras una revisión superficial del título, el resumen y, cuando fue necesario, la sección de resultados. Se revisó detalladamente el texto completo de los 57 artículos restantes. Se excluyeron 40 de los estudios restantes: 11 informes no informaban de diagnósticos específicos; 6 informes tenían criterios de inclusión demasiado estrechos; 6 informes incluían pacientes sin hiperbilirrubinemia conjugada; 6 informes no eran series de casos ni estudios de cohortes; 5 informes tenían sujetos con procesos de enfermedad previamente identificados; 2 no incluían una evaluación clínica detallada; 1 tenía criterios de inclusión vagos, pacientes no consecutivos, incluía la misma población de pacientes de otro estudio seleccionado o tenía un tamaño de muestra inferior a 10. Los 17 estudios restantes conforman esta revisión.
Resumen de la búsqueda bibliográfica
Características y resultados de los estudios
Los 17 estudios que cumplieron los criterios de inclusión se presentan en la Tabla 1 . El tamaño de estos informes oscilaba entre 20 y 249 participantes y representaban una muestra mundial (Estados Unidos, Turquía, Reino Unido, Bangladesh, China, Suecia, Sudáfrica, Irán, Nigeria, Australia, India y Tailandia). Los niños procedían de centros individuales en 15 estudios y de regiones enteras en 2 estudios. El número de pacientes incluidos en esta revisión es de 1692.
Las etiologías de la hiperbilirrubinemia conjugada infantil, por estudio, se muestran en la Tabla 2. Humphrey et. al informaron de 15 sujetos con «prematuridad, sepsis y nutrición parenteral» . Estos sujetos se agruparon en la categoría «otros» porque no se pudo elegir una única etiología. Tolia et. al. excluyeron a los sujetos cuya ictericia colestásica se resolvió después de 6 meses y, por lo tanto, no se sometieron a un examen diagnóstico completo . Johnson et al. excluyeron a nueve sujetos con obstrucción de las vías biliares pero «estaban demasiado enfermos o los padres se negaron a definir la naturaleza» y, a ocho sujetos no diagnosticados que no volvieron para una reevaluación . Los 17 de estos pacientes se incluyeron en la presente revisión y se clasificaron como «otros». Spivak excluyó a cinco sujetos que «no se sometieron a exploraciones porque estaban demasiado enfermos para ser transportados o porque murieron antes del estudio» . Estos sujetos fueron incluidos y clasificados como «otros». Motala et. al excluyeron la colestasis asociada a la NPT y Danks et. al excluyeron a los sujetos con quistes coledocianos . Los intentos de contactar con estos autores fueron infructuosos. A pesar de las exclusiones de diagnósticos específicos, estos estudios se mantuvieron.
Síntesis de los resultados
Las etiologías de la hiperbilirrubinemia conjugada en la infancia se definieron categóricamente, por proceso, y por entidad de enfermedad específica, cuando existían datos adecuados. Las etiologías categóricas se muestran en la Tabla 3. De los 1.692 sujetos que componen esta revisión, la INH se registró en 440 (26,0%); la EHBA se produjo en 438 sujetos (25,9%) y la infección se identificó en 194 sujetos (11,5%). Las causas categóricas menos comunes de ictericia colestásica infantil incluyeron: Colestasis asociada a NPT (109 sujetos, 6,4 %), enfermedad metabólica (74 sujetos, 4,4 %), deficiencia de alfa-1 antitripsina (70 sujetos, 4,1 %), hipoxia/isquemia perinatal (62 sujetos, 3,7 %), escasez de conductos biliares interlobulares (42 sujetos, 2,5 %), quiste coledociano (36 sujetos, 2.1 %), hipopituitarismo/ hipotiroidismo (33 sujetos, 2,0 %), hemólisis (24 sujetos, 1,4 %), síndrome de bilis inspirada (23 sujetos, 1,4 %), FPI (17 sujetos, 1,0 %), síndrome de Alagille (16 sujetos, 1,0 %) y fibrosis quística (15 sujetos, 0,9 %). Los diagnósticos categorizados como «otros» se dieron en 99 sujetos (5,9 %) y se enumeran en la Tabla 4.
Las etiologías infecciosas específicas asociadas a la hiperbilirrubinemia conjugada infantil se muestran en la Tabla 5. Entre los 194 sujetos con una etiología infecciosa, se identificó el CMV en 65 sujetos (33,5 %). La sepsis (24,7%), la sífilis congénita (10,8%) y la ITU por E. coli (9,8%) fueron las siguientes entidades más comunes identificadas. De los pacientes con sepsis, se identificaron etiologías bacterianas y virales en 11: Pseudomonas aeruginosa, especies de Staphylococcus, especies de Klebsiella, E. coli, cocksackie B y parainfluenza tipo 3 .
Los trastornos metabólicos asociados a la hiperbilirrubinemia conjugada infantil se muestran en la Tabla 6. Entre los 74 sujetos que presentaron una enfermedad metabólica, se identificó galactosemia en 27 sujetos (36,5 %). Trece sujetos (17,6 %) tenían una enfermedad metabólica no definida. La enfermedad por almacenamiento de glucógeno, la tirosinemia y la enfermedad por almacenamiento de hierro representaban el 9,5, el 8,1 y el 8,1 % respectivamente.
Riesgo de sesgo entre los estudios
El tamaño de los estudios osciló entre 20 y 249 sujetos; el estudio más grande representó el 14,7 % de la muestra total, lo que redujo el riesgo de sesgo de selección en los resultados agrupados. Los sujetos representaban 12 países y cinco continentes; 2 estudios extrajeron pacientes de regiones enteras y los estudios restantes representaban cada uno un centro clínico. Ocho de los centros eran de referencia. Nueve de los estudios eran prospectivos y ocho retrospectivos. Cinco estudios se centraron en técnicas de diagnóstico específicas para diferenciar la atresia biliar de la hepatitis neonatal.
Tiker et. al e Ipek et. al estudiaron sujetos ingresados en unidades de cuidados intensivos neonatales . En Tiker et. al, las tasas de prevalencia etiológica difieren de las de los otros estudios, presumiblemente debido a que el estudio incluyó a recién nacidos de menos de 1 mes de edad.
En múltiples estudios se encontraron vacilaciones asociadas a la terminología, por ejemplo, «hepatitis neonatal», «hepatitis neonatal idiopática» e «ictericia colestásica» . A efectos de esta revisión, los pacientes se clasificaron en hepatitis neonatal idiopática si no se encontraba una etiología subyacente. Yachha et. al clasificaron siete sujetos como hepatitis neonatal y 11 como síndrome colestásico neonatal de etiología indeterminada; los sujetos con hepatitis neonatal fueron reclasificados en INH y el resto fueron reclasificados como «otros» en esta revisión.
Los diagnósticos concurrentes también fueron una fuente de sesgo entre los estudios. Ipek et. al categorizaron a cada sujeto bajo una única etiología, pero informaron de que «la mayoría de los lactantes (80,4 %) tenían trastornos clínicos concomitantes que podrían haber contribuido al desarrollo de la hiperbilirrubinemia conjugada.» Aanpreung et. al citaron 46 sujetos con colestasis asociada a la NPT, pero informaron de que 41 de estos lactantes eran prematuros y «la NPT no era una causa única, ya que podía haber otras causas como la hipoxia, la sepsis y los fármacos» . Estos 46 sujetos fueron clasificados como colestasis asociada a la NPT ya que el autor decidió identificarlos como tales. Del mismo modo, Humphrey et. al informaron de 15 sujetos con «prematuridad con sepsis y nutrición parenteral» . Dado que esto incorporaba múltiples diagnósticos sin que se favoreciera un único diagnóstico, estos sujetos se clasificaron como «otros». Tolia et. al categorizaron a un sujeto tanto como hepatitis neonatal como colestasis asociada a NPT . Este sujeto fue recategorizado como colestasis asociada a NPT.
Aunque el síndrome de Down no es una causa probada de hiperbilirrubinemia conjugada, se citó como etiología en 4 estudios . En estos casos, si se identificaron múltiples diagnósticos, se utilizó la causa más probable para categorizar al sujeto; si el síndrome de Down fue el único diagnóstico, el sujeto se categorizó como «otro». Tiker et. al identificaron el síndrome de Down como etiología en tres sujetos, 2 de los cuales tenían diagnósticos concurrentes de hipotiroidismo y hepatitis neonatal idiopática . Estos 2 sujetos fueron asignados a categorías basadas en el diagnóstico concurrente. Fischler et. al citaron el síndrome de Down como único diagnóstico en un sujeto . Mowat et. al identificaron la «trisomía cromosómica» como «posiblemente pero no definitivamente causante» de la hepatitis neonatal en cuatro sujetos que no tenían evidencia de otras etiologías . Estos cuatro sujetos fueron clasificados como «otros». Aanpreung et. al citaron el síndrome de Down como única etiología en 11 sujetos.
Limitaciones
La hiperbilirrubinemia infantil conjugada se presenta con ictericia persistente como parte de una constelación clínica que puede incluir otros síntomas basados en la etiología subyacente. El diagnóstico diferencial es amplio y requiere una evaluación oportuna. Los datos presentados en esta revisión sugieren que la INH, la EHBA y la infección (siendo el CMV la infección más común) representan el 63,36% de todos los casos de lactantes que presentan concentraciones séricas elevadas de bilirrubina conjugada.
La evaluación diagnóstica debe guiarse por la sintomatología y puede incluir varios estudios de imagen e investigaciones serológicas, hematológicas y de orina para varias infecciones y endocrinopatías, así como pruebas genéticas para errores innatos del metabolismo. Aunque el diagnóstico definitivo de la EHBA requiere una biopsia hepática percutánea, se están investigando métodos menos invasivos para diferenciar la EHBA de otras etiologías de la hiperbilirrubinemia conjugada infantil.
La inconsistencia del enfoque diagnóstico es una limitación importante de esta revisión. Aunque existen directrices generales que dirigen la evaluación de un lactante con hiperbilirrubinemia conjugada, los informes publicados antes del establecimiento de estas directrices se incluyen en la presente revisión . Además, las prácticas diagnósticas varían según el país y múltiples estudios se centran en la capacidad de una prueba radiológica específica para diferenciar la EHBA de otras causas de hiperbilirrubinemia conjugada. En conjunto, estas condiciones pueden introducir disparidades inherentes en la evaluación y pueden contribuir al sesgo entre estos estudios.
La variabilidad en las poblaciones de muestra es también una fuente potencial de sesgo. Aunque están representados 12 países y 5 continentes, no hay datos de Europa del Este ni de Sudamérica. Los trastornos que pueden tener una prevalencia única en estas zonas pueden estar infrarrepresentados. Por último, los datos resumidos que incluyen sujetos de todo el mundo pueden ser menos relevantes para cualquier país específico, dada la distribución desigual de las etiologías entre los países desarrollados y los países en vías de desarrollo, así como las enfermedades endémicas de Oriente y Occidente.
Por último, el uso de la categoría de INH para incluir todos los casos idiopáticos de hiperbilirrubinemia conjugada infantil es una fuente potencial de sesgo en esta revisión . Mientras que Ipek et. al definieron la HNI como la hiperbilirrubinemia conjugada que persiste más allá de los 3 meses sin otra causa identificable, múltiples estudios no utilizaron específicamente el término HNI ni proporcionaron una definición.