Diseño del estudio y tratamiento
Este estudio de fase I, abierto, aleatorizado, de dosis única y cruzado en tres direcciones en adultos sanos (de 18 a 55 años) se llevó a cabo del 27 de diciembre de 2004 al 26 de enero de 2005. El protocolo del estudio y el formulario de consentimiento informado fueron aprobados por la Junta de Revisión Institucional de la Unidad de Investigación Clínica de Covance (Madison, WI, EE.UU.). El protocolo del estudio se llevó a cabo de acuerdo con los principios de la 18ª Asamblea Médica Mundial y las enmiendas de las 29ª, 35ª, 41ª y 48ª Asambleas Médicas Mundiales y la Conferencia Internacional sobre Armonización de las Buenas Prácticas Clínicas.
El estudio consistió en el cribado, la línea de base y tres períodos de tratamiento de dosis única; cada período de tratamiento de dosis única estaba separado por un período de lavado de ≥ 7 días (Fig. 1). En el cribado, que tuvo lugar dentro de los 28 días siguientes al registro para el primer período de tratamiento, los posibles participantes recibieron información escrita y una explicación del estudio. Todos los participantes debían dar su consentimiento informado después de haber recibido esta información; no se llevó a cabo ningún procedimiento del estudio antes de proporcionar el consentimiento.
Diseño del estudio. Condición de ayuno: 50 mg de SHP465 sales mixtas de anfetamina (MAS) como cápsula intacta después de un ayuno de ≥ 10 h. Condición alimentada: 50 mg de SHP465 MAS como cápsula intacta 30 min después del inicio de una comida rica en grasas. Condición espolvoreada: contenido de una cápsula de 50 mg de SHP465 MAS espolvoreada sobre puré de manzana después de un ayuno de ≥ 10 h
Los procedimientos de cribado incluyeron la evaluación de la elegibilidad de los participantes en función de los criterios de inclusión/exclusión; la recogida de datos demográficos, antecedentes médicos y de medicación, y la exploración física; evaluación de las constantes vitales (después de que el participante estuviera sentado y en reposo durante 5 minutos) y de un electrocardiograma de 12 derivaciones (después de 5 minutos de reposo); pruebas de laboratorio (hematología, bioquímica sérica, análisis de orina); una prueba de embarazo en suero para las mujeres en edad fértil; y un análisis de orina para detectar alcohol y drogas de abuso.
Después del cribado, los participantes elegibles fueron asignados al azar a una secuencia de tratamiento, utilizando un programa de aleatorización que empleaba dos cuadrados latinos de 3 × 3 con cada condición de tratamiento (Fig. 1). Los participantes del estudio fueron distribuidos aleatoriamente en seis grupos de secuencia de dosificación (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB y CBA), donde A era la condición de ayuno, B era la condición de alimentación y C era la condición de espolvoreo. Se incluyeron dos o tres participantes en cada secuencia. En la condición de ayuno, se administraron 50 mg de SHP465 MAS en forma de cápsula intacta tras un ayuno de ≥ 10 h (tratamiento de referencia). En la condición alimentada, se administraron 50 mg de SHP465 MAS como cápsula intacta 30 min después del inicio de una comida estándar rica en grasas (aproximadamente 800-1000 calorías, con aproximadamente el 50% de las calorías procedentes de la grasa). En la condición espolvoreada, se administraron 50 mg de SHP465 MAS después de un ayuno de ≥ 10 h, con el contenido de la cápsula ingerido inmediatamente después de ser espolvoreado sobre una cucharada de puré de manzana. En cada condición, el SHP465 MAS debía ser administrado al participante aproximadamente a las 8:00 a.m. con 8 onzas de agua. Tras el tratamiento, todos los participantes debían ayunar durante 4 horas, momento en el que se les proporcionaba una comida. Se permitió a los participantes tomar siestas durante el período posterior a la dosis, con la excepción de las primeras 4 horas posteriores a la dosis, y no se les restringió la participación en actividades organizadas. Sin embargo, se prohibió un aumento de su nivel de actividad habitual antes y durante las 60 horas siguientes a la dosis. También se prohibió a los participantes el consumo de alimentos o bebidas que contuvieran alcohol, cafeína/xantina o ácido ascórbico durante las 48 h anteriores a la visita inicial y hasta las 60 h posteriores a la dosis.
En la mañana anterior a un período de tratamiento programado, los participantes elegibles fueron admitidos en la clínica y se llevaron a cabo los siguientes procedimientos: confirmación de la elegibilidad en base a los criterios de inclusión/exclusión, un examen físico, una evaluación de los signos vitales (después de 5 min de reposo) y de un electrocardiograma de 12 derivaciones (a las 10:00 h, 12:00 p.m., y 4:00 p.m. después de 5 minutos de descanso), pruebas de laboratorio clínico, una prueba de embarazo en suero para las mujeres en edad fértil, un análisis de orina para el alcohol y las drogas de abuso, y la evaluación de la medicación concomitante y los eventos adversos (EA). Los participantes permanecieron en la clínica hasta la finalización de la extracción de sangre de 60 horas después de la dosis. Todos los participantes recibieron una llamada telefónica de seguimiento 30 ± 5 días después de la última exposición al fármaco del estudio para evaluar los EA.
Participantes
Un total de 16 hombres y mujeres adultos sanos (de entre 18 y 55 años de edad) sin resultados anormales clínicamente significativos y con un índice de masa corporal entre 20 y 29 kg/m2 fueron elegibles para participar en el estudio. Las mujeres debían ser posmenopáusicas, quirúrgicamente estériles o tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de entrar en el estudio y debían estar utilizando o estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante la duración del estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
Las personas fueron excluidas del estudio si tenían una enfermedad actual o recurrente que pudiera afectar a la acción, absorción o disposición del SHP465 MAS o si tenían algún trastorno actual o historial médico que pudiera requerir tratamiento, reducir la probabilidad de completar el estudio, afectar a la validez de los resultados del estudio o presentar un riesgo indebido del medicamento o los procedimientos del estudio o poner en peligro la seguridad del participante. También se excluyeron los antecedentes de hipertensión no controlada, una presión arterial sistólica (PAS) inicial > 139 mmHg o una presión arterial diastólica (PAD) > 89 mmHg, o cualquier anomalía cardíaca estructural conocida o sospechada. Otros criterios de exclusión fueron los antecedentes de abuso de alcohol u otras sustancias o un análisis de orina positivo para drogas de abuso; el uso de productos que contengan nicotina en cualquiera de sus formas; el uso de cualquier medicamento recetado dentro de los 14 días previos al inicio del estudio, cualquier medicamento de venta libre dentro de los 7 días previos al inicio del estudio, cualquier agente conocido que altere las enzimas dentro de los 30 días previos al inicio del estudio (o durante el estudio) que pueda alterar la farmacocinética del SHP465 MAS, o cualquier medicamento en investigación dentro de los 30 días previos a la inscripción; una intolerancia o hipersensibilidad conocida o sospechada a las anfetaminas o a cualquier medicamento relacionado; y una alergia conocida o sospechada a las manzanas, al puré de manzana o a cualquier alimento de la comida rica en grasas.
Puntos finales
Farmacocinética
Se recogieron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas de anfetamina 30 min antes de la dosis (hora 0); a intervalos de una hora hasta 10 h después de la dosis; y a las 12, 14, 16, 24, 36, 48 y 60 h después de la dosis. Los parámetros farmacocinéticos evaluados fueron la concentración plasmática máxima (Cmáx), el tiempo hasta la Cmáx (tmáx), el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 hasta el último tiempo medido (AUC0-último) y desde el tiempo 0 hasta el infinito (AUC0-inf), la semivida terminal (t½) y la constante de velocidad de la fase terminal (λz). Se utilizó la regla trapezoidal lineal para calcular el área bajo la curva. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon con técnicas no compartimentales utilizando WinNonlin® Professional, versión 4.1 (Pharsight Corporation, Mountainview, CA, EE.UU.).
Métodos bioanalíticos
Se utilizó cromatografía líquida validada con espectrometría de masas en tándem para evaluar los niveles de d- y l-anfetamina. Las concentraciones plasmáticas se calcularon utilizando una curva estándar de ocho puntos (0,5-75 ng/mL). La precisión del ensayo osciló entre el 0,8 y el 6,2% para la d-anfetamina y entre el 1,1 y el 4,6% para la l-anfetamina. La precisión del ensayo osciló entre el 90,8 y el 108,1% para la d-anfetamina y entre el 91,3 y el 107,3% para la l-anfetamina. Las muestras de plasma < 0,5 o > 75 ng/mL se consideraron por debajo del límite inferior o por encima del límite superior de cuantificación, respectivamente. Las muestras se analizaron simultáneamente con estándares de calibración y muestras de control de calidad que se prepararon en una alícuota de 0,5 mL de plasma humano con ácido etilendiaminotetraacético.
Las muestras se extrajeron junto con un estándar interno de anfetamina racémica deuterada mediante extracción líquido-líquido en hexano, seguida de una retroextracción en ácido; se utilizó ácido etilendiaminotetraacético sódico como anticoagulante. Tras la realcalinización, los analitos se derivaron con cloruro de benzoilo y los derivados benzoílicos de la anfetamina se extrajeron en hexano. Los extractos se secaron, se reconstituyeron en la fase móvil y se inyectaron en una columna quiral de cromatografía líquida de alto rendimiento (Chiralcel® OB-H 5 µm, 4,6 × 150 mm con una guarda de Chiralcel® OB 10 µm, 4,6 × 50 mm). Tras la separación de los analitos, se introdujo formiato de amonio como adición post-columna para mejorar la ionización del analito. Todos los compuestos se detectaron operando el sistema en modo de monitorización de reacciones múltiples. Las transiciones monitorizadas fueron m/z 240 → 91 para la anfetamina y m/z 246 → 93 para la anfetamina deuterada. Se utilizó el software Micromass MassLynx™, versión 4.0 (Waters Corporation, Milford, MA, EE.UU.) para la adquisición de datos.
Seguridad y tolerabilidad
Las medidas de seguridad y tolerabilidad incluyeron evaluaciones de los EA emergentes del tratamiento (EAET) y de los signos vitales. Las constantes vitales (incluyendo el pulso, la PAS y la PAD) se recogieron después de que el participante hubiera estado sentado durante 5 minutos a los 30 minutos antes de la dosis (hora 0) y a las 2, 4, 8, 12, 24 y 60 horas después de la dosis. Se obtuvieron electrocardiogramas de doce derivaciones tras 5 minutos de descanso a la hora 0 y a las 2, 4, 8, 12, 24 y 60 horas después de la dosis. La aparición de EA y el uso de medicamentos concomitantes se registraron a lo largo de cada período de tratamiento.
Datos y análisis estadísticos
No se realizó un cálculo formal del tamaño de la muestra para este estudio debido a que los datos disponibles para su estimación eran limitados en el momento en que se realizó el estudio. Los análisis farmacocinéticos se llevaron a cabo en la población farmacocinética, definida como todos los participantes que recibieron una o más dosis de SHP465 MAS y que tenían perfiles de concentración-tiempo evaluables para d- o l-anfetamina. Los parámetros farmacocinéticos se presentan de forma descriptiva y se analizaron mediante un análisis de la varianza con la secuencia, el período y el tratamiento como efectos fijos y el participante anidado dentro de una secuencia como efecto aleatorio; se utilizaron transformaciones logarítmicas naturales para evaluar la Cmáx, el AUC0-inf y el AUC0-last. Se obtuvieron las medias de mínimos cuadrados exponenciados (LSM) para cada tratamiento para la Cmáx, AUC0-inf y AUC0-last, y se calcularon los ratios de los LSM exponenciados con intervalos de confianza del 90% para cada condición de prueba (alimentado y espolvoreado) en relación con la condición de referencia (en ayunas). Si los intervalos de confianza del 90% para la relación LSM se encontraban dentro del rango del 80-125%, se consideraba que indicaba la ausencia de un efecto del consumo de una comida rica en grasas o de la espolvoreada del contenido de la cápsula sobre la compota de manzana en la biodisponibilidad del SHP465 MAS en relación con el estado de ayuno. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE.UU.).
Los criterios de valoración de seguridad y tolerabilidad se evaluaron en la población de seguridad, definida como todos los participantes que recibieron una o más dosis de SHP465 MAS durante el estudio. Los datos de seguridad y tolerabilidad se comunican mediante estadísticas descriptivas.