La policía comenzó a buscar a Brian en el Ugly Tuna, el bar donde lo habían visto por última vez. Dado que el área en torno al South Campus Gateway estaba algo arruinada, con una alta tasa de criminalidad, el bar había instalado cámaras de seguridad. Revisaron las grabaciones, en las que se podía ver a Brain, Florence y Reed subir por una escalera mecánica a la entrada principal del bar a la 1:15 de la madrugada. Brian fue visto afuera del bar alrededor de la 1:55, cuarenta minutos después de entrar, hablando brevemente con dos mujeres jóvenes y despidiéndose. Desapareció del visor de la cámara y se dirigió a la escalera de subida al bar para, aparentemente, volver a entrar. Pero la cámara no le grabó saliendo poco después cuando el bar echó el cierre.
Los investigadores se dieron cuenta de que era posible que pudiera haberse cambiado de ropa en el bar o ponerse una gorra y, con la cabeza agachada, burlar la cámara y ocultar su rostro. Los investigadores pensaron que podía haber salido por otra puerta del establecimiento. Sin embargo, esa puerta era de uso exclusivo del servicio, no utilizada por el público, salvo caso de emergencias. La zona a la que daba la salida daba entonces a un lugar en construcción por el que los oficiales pensaban que era difícil caminar en un estado normal, no decir en un estado de embriaguez tras salir de una noche de copas.
Dado que Columbus tiene la mayoría de las cámaras de seguridad de cualquier ciudad de Ohio, más que Cleveland, Cincinnati y Toledo juntas, los oficiales comprobaron las imágenes de otros bares para ver si estas cámaras podían explicar cómo Brian había dejado el bar de copas. Sin embargo, las imágenes de las cámaras en otros tres bares cercanos no mostraron rastros de Brian.
La búsqueda comenzó a extenderse desde el Ugly Tuna, con oficiales, a veces acompañados por perros policía, que miraban de cerca la calle, inspeccionaban los contenedores de basura y preguntaban a los residentes si lo habían visto. Cartulinas y páginas con la imagen de Brian fueron expuestas por la ciudad, aduciendo como señal de identidad un tatuaje en la parte superior del brazo derecho del icono del sencillo Alive, de la banda Pearl Jam, de la que era seguidor. La policía incluso persuadió a la ciudad para que los dejara entrar al sistema de alcantarillado y buscar allí. No se descubrió información útil. En el apartamento de Brian, en King Avenue, su vehículo todavía estaba estacionado afuera. Y en el interior del piso, nada parecía estar mal.
Después de buscar a kilómetros de distancia del bar en todas las direcciones, la policía comenzó a considerar otras posibilidades además de un accidente o un juego sucio. Como su madre había muerto recientemente, se especuló que se había ido temporalmente a llorar en soledad. Sin embargo, su desaparición resultó permanente. No aparecieron razones evidentes para que desapareciera voluntariamente.
A los que habían visto a Brian esa noche, incluido su padre, se les pidió que realizaran pruebas de detección de mentiras. Reed y Randy Shaffer pasaron los suyos, al igual que todos los demás, mientras que Florence se negó. Las dos mujeres con las que Brian había sido visto hablando por última vez fueron identificadas más tarde. En 2009 declararon que a ellas no se les pidió someterse al polígrafo.
Waggoner llamaba al teléfono de Brian todas las tardes antes de acostarse mucho tiempo después de la desaparición. Por lo general, dejaba los mensajes en el buzón de voz, pero una noche de septiembre sonó tres veces. «Seguía llamándolo para escucharlo simplemente porque era uno de los mejores sonidos que había escuchado, incluso si nadie contestaba», escribió en su página de MySpace. Cingular, el proveedor de servicios inalámbricos de Brian, dijo que lo que escuchó Waggoner pudo deberse a un fallo de la computadora. Se detectó un ping desde el teléfono en una torre celular en Hilliard, a 23 km. al noroeste de Columbus.
La policía recibió muchos consejos, ninguno de los cuales resultó en avances importantes en el caso. En un concierto de Pearl Jam más tarde ese año en Cincinnati, el cantante Eddie Vedder se tomó un tiempo entre las canciones para pedir consejos sobre la desaparición de Brian, pero ninguno de esos tampoco fue útil. Se investigaron posibles avistamientos en Michigan, Texas e incluso Suecia.
Randy Shaffer continuó la búsqueda de su hijo por su cuenta. Un psíquico que consultó le dijo que el cuerpo de Brian estaba en el agua cerca del muelle de un puente. Él y Derek, el hermano de Brian, junto con otros ciudadanos que se habían interesado en el caso, compraron aves zancudas y pasaron gran parte de su tiempo libre a lo largo de las orillas del río Olentangy, que fluye a través de Columbus adyacente al campus de la universidad, buscando en vano para el cuerpo cerca de los puentes. Esa posibilidad también llevó a la policía a considerar brevemente la muy discutida teoría del asesinato por el asesino en serie conocido como Cara Sonriente. Brian Shaffer, según esta teoría, sería la única víctima del asesino cuyo cuerpo aún no se habría encontrado. La policía de Columbus finalmente rechazó cualquier conexión con el presunto asesino en el caso de Brian, siguiendo el ejemplo de la mayoría de las agencias de aplicación de la ley, incluido el FBI, que lo investigaron.
En septiembre de 2008, durante una fuerte tormenta de viento en el centro de Ohio, Randy Shaffer, que se encontraba en el patio de su casa en Baltimore, falleció a causa de una rama que se desprendió por la fuerza del viento y lo golpeó fatalmente. Los vecinos encontraron su cuerpo a la mañana siguiente y llamaron a la policía.
Después de que su obituario se publicara en línea, se publicó un apartado de condolencias. Una de las firmas en él decía «A papá, con amor, Brian», procedente de las Islas Vírgenes de los Estados Unidos. Esto sugirió que Brian podría haber dejado Columbus para una nueva vida en otro lugar. Sin embargo, tras una investigación adicional, se encontró que la nota había sido publicada desde una computadora accesible al público en el condado de Franklin y que sólo se trataba de una broma.