Attai mantiene un congelador de E. coli, Enterococcus y Pseudomonas, tres de los seis patógenos que juntos causan la mayoría de las infecciones hospitalarias. Para ver si Strathdee y yo habíamos encontrado algo útil, ella enfrentaba los fagos desconocidos de nuestras muestras de lodo a estos pesos pesados del mundo bacteriano. Con una bata de laboratorio, gafas y guantes, puso un plato de gelatina rica en nutrientes en una mesa giratoria y luego, en un proceso que se asemejaba a cubrir una sartén con aceite, lo hizo girar para distribuir una capa de E. coli patógena. Por otro lado, nuestras muestras fueron aspiradas a través de un filtro con poros lo suficientemente pequeños como para eliminar cualquier bacteria, dejando sólo los fagos. El líquido, que antes era turbio, salió cristalino y parecía lo suficientemente bueno como para beberlo. «No puedo dejarte hacer eso», dijo Attai, con una risa nerviosa. Sin embargo, me dejó sacar las muestras de fagos en una jeringa y echar una serie de gotas idénticas sobre la película bacteriana.
Si ninguno de los fagos que habíamos encontrado era capaz de atacar a estas bacterias en particular, los microbios patógenos seguirían creciendo sin ser molestados. Pero, si el líquido contenía un solo fago que fuera compatible con este huésped en particular, ese fago se uniría a la membrana de la célula bacteriana e insertaría su genoma en el interior lleno de líquido. Una vez dentro de una célula de E. coli, el fago tomaría el control, imitando y explotando las propias vías de señalización de la bacteria para obligar a la maquinaria de fabricación de proteínas de la célula a empezar a imprimir copia tras copia del genoma del fago. Finalmente, la célula de E. coli se llenaría tanto de copias de fagos que estallaría, liberando una horda de fagos listos para invadir la siguiente célula bacteriana. Sabríamos en uno o dos días si nuestro fago había tenido éxito por la aparición de un círculo de microbios muertos perforando la gruesa capa de E. coli.
Cruzando el campus de la U.C. San Diego desde el IPATH se encuentra la oficina de Saima Aslam, una especialista en trasplantes que probablemente se ha convertido en la principal médica en terapia con fagos en los Estados Unidos, habiendo tratado a diez pacientes, con más pendientes, y asesorado en una serie de otros casos en todo el país. Llegó a los fagos de una manera indirecta: los trasplantes requieren inmunosupresión, lo que hace que sus pacientes sean vulnerables a las infecciones hospitalarias, que son, cada vez más, resistentes a los antibióticos.
En la sala de espera el día que la visité había un hombre de unos ochenta años llamado Napoleón Del Fierro, un electricista jubilado, originario de Filipinas, que había servido en la Marina de Estados Unidos. Estaba allí con su mujer, Violeta, antigua enfermera, y su hijo, Dino, dentista pediátrico. Mientras apoyaba la cabeza en la mano para dormir, abriendo lentamente los ojos de vez en cuando, su familia y Aslam me contaron su caso. Hace unos años, tras sufrir una insuficiencia cardíaca congestiva durante casi una década, le habían implantado una bomba justo debajo del esternón para que se encargara de hacer circular la sangre por su cuerpo. Casi inmediatamente, la zona se infectó con Pseudomonas. «La bomba está tan infectada que está erosionando el hueso, por lo que tiene un par de agujeros por los que sale constantemente pus», explica Aslam. «La infección es una capa de baba en el dispositivo -lo llamamos biofilm- y su sistema inmunitario y los antibióticos no pueden llegar a ella». La bomba no podía sustituirse -Del Fierro no sobreviviría a la cirugía necesaria para retirar algo tan profundamente incrustado-, por lo que la infección no hacía más que arder, con las bacterias desprendiéndose en su torrente sanguíneo y enviándole ocasionalmente a un shock séptico.
Violeta había leído sobre el caso de Tom Patterson en la revista People; la hija de Napoleón, Divina, escribió uno de los cientos de correos electrónicos de súplica que Strathdee recibe habitualmente y reenvía a Aslam. Cuando conocí a Del Fierro, hacía cuatro meses que se había sometido a la primera ronda de terapia con fagos: un cirujano le había abierto, retirado el pus y el tejido muerto, y aplicado los fagos directamente en el aparato; luego se le administraron más dosis de fagos, en combinación con antibióticos, por vía intravenosa durante seis semanas. «Tenía un aspecto estupendo; todo estaba muy bien», dijo Aslam. «Realmente pensé que habíamos erradicado su infección». Pero, en cuanto suspendió su dosis de antibióticos, la infección volvió a aparecer. Aslam admitió que estaba «muy, muy decepcionada». Aun así, dijo a la familia que acababa de enterarse de que los investigadores habían encontrado un par de fagos muy activos contra su Pseudomonas, y que estaba preparando el papeleo para conseguir la aprobación de la F.D.A. para otra ronda.
Más tarde, después de que la familia se hubiera marchado, Aslam me dijo que estaba tratando de mantener sus propias expectativas bajas. «Tiene ochenta y tres años, un dispositivo en el corazón, una infección muy resistente a los medicamentos y ya ha fracasado en un tratamiento», dijo. «Pero espero que se cure. Quiero curarlo».
La emoción creada por historias de éxito como la de Patterson es en sí misma contagiosa. Pero Aslam explicó que la terapia con fagos está todavía muy lejos de ser un tratamiento estándar. Dado que los cócteles de fagos están clasificados como fármacos experimentales, cada paciente requiere una exención de la FDA y la aprobación de la junta de revisión del centro médico en cuestión, y el seguro médico no cubre ninguno de los costes. A pesar de la abundancia de estudios de casos inspiradores, no se han realizado buenos ensayos clínicos de los fagos, el siguiente paso antes de que puedan formar parte de la atención médica estándar. «Es muy prometedor y hemos obtenido resultados maravillosos», afirma Aslam. «Pero cada vez que hago esto siento que tengo otras diez preguntas: ¿quizás debería hacerlo de esta manera o de otra?»
Le preocupa que la dosis aplicada inicialmente a la bomba cardíaca de Del Fierro no haya sido lo suficientemente alta, pero la investigación para determinar la dosis correcta aún no se ha realizado. También es posible que las biopelículas como la de su dispositivo no sean adecuadas para el tratamiento con fagos. Son anaerobios y están hechos de polisacáridos, y algunos científicos creen que los entornos con muchos azúcares y sin oxígeno pueden hacer que los fagos pierdan su capacidad de matar y se vuelvan más «templados», coexistiendo en armonía con sus huéspedes bacterianos. Por otra parte, los estudios de laboratorio parecen demostrar que algunos fagos liberan enzimas que podrían ayudarles a penetrar en las biopelículas.
Uno de los objetivos de Strathdee y Schooley con el IPATH ha sido realizar el primer ensayo clínico de terapia fágica intravenosa, con pacientes con fibrosis quística. Esperan establecer los principios terapéuticos básicos: la mejor dosis y la mejor forma de administrarla; cómo interactúan los fagos con un huésped bacteriano en el cuerpo humano; qué efectos secundarios puede haber. El mayor reto de Schooley ha sido asegurar el suministro de fagos. «Podríamos haber empezado hace dos años y medio si tuviéramos una fuente de fagos», dijo. La pandemia ha retrasado aún más el ensayo. Mientras tanto, un puñado de laboratorios y pequeñas empresas ofrecen voluntariamente su tiempo y sus bibliotecas de fagos para ayudar a Aslam y a otros a tratar a los pacientes enfermos; encontrar una institución o una empresa que esté dispuesta y sea capaz de invertir en los ensayos clínicos básicos necesarios para aprender cómo funcionan los fagos ha sido casi imposible.
Forest Rohwer, un ecólogo microbiano de la Universidad Estatal de San Diego, señaló un problema más fundamental. En un ecosistema dinámico, ya sea un arrecife de coral o nuestro cuerpo, los enemigos y amigos son situacionales y no estáticos. De hecho, los virus fago son los responsables de la creación de la mayoría de las bacterias patógenas en primer lugar, gracias a su capacidad para mover los genes. Una bacteria E. coli suele ser inofensiva hasta que adquiere genes de virulencia de un fago templado invasor. Un brote de cólera es desencadenado por los fagos y a la vez detenido por ellos: un tipo de fago dona un gen de virulencia a la bacteria del cólera, lo que hace que amplíe su alcance, sólo para que otro tipo secuestre esas bacterias patógenas recién vulnerables para hacer copias de sí mismo. Los humanos enfermos o sanos son sólo un efecto secundario. Aunque Rohwer está entusiasmado con las posibilidades terapéuticas de los fagos -su laboratorio purificó parte del cóctel de fagos de Tom Patterson-, le preocupa que nuestra ambición de manipular todo un ecosistema dentro del cuerpo humano pueda sobrepasar nuestras capacidades, y que las consecuencias no deseadas sean tan indeseables como las propias bacterias patógenas. «Pueden matarte, no hay problema», dijo. «La terapia con fagos sigue siendo un asunto de boutique: sólo unos pocos pacientes, cada uno de ellos tratado con un cóctel de fagos personalizado extraído de berenjenas enmohecidas, pozos negros y granjas de cerdos. También es un asunto de éxito: los fagos que Strathdee y yo recogimos en la laguna Batiquitos resultaron, por desgracia, no ser una buena combinación para la infección de Joseph Bunevacz.
A mediados de enero, Napoleón Del Fierro comenzó a recibir una inyección de fagos, dos veces al día, a través de un puerto en su brazo. Había cuatro fagos en su dosis, todos aislados de las instalaciones de tratamiento de aguas residuales cerca del Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed, que preparó el tratamiento. Cuando le visité, a finales de mes, estaba dormido después de una gran mañana: había terminado un desayuno de avena y había conseguido levantarse de la cama por primera vez en dos semanas. «Estaba sentado», dijo Violeta. «Espero que sea el comienzo». Nos sentamos juntos junto a su cama mientras Violeta me contaba cómo se conocieron, allá en Manila; su hermano le pidió prestados los libros de texto a su hermana después del colegio. Entró una enfermera y, mientras reacomodaba sus mantas para arroparlo más cómodamente, nos dio la buena noticia de que los últimos resultados de las muestras de Del Fierro acababan de llegar y mostraban niveles significativamente más bajos de Pseudomonas.
Para el 10 de febrero, el equipo médico decidió que Del Fierro estaba lo suficientemente sano como para continuar el tratamiento desde casa. Pero, justo cuando estaba a punto de ser dado de alta, empezó a vomitar líquido de color marrón oscuro y su temperatura se disparó. Había sufrido una hemorragia gastrointestinal y el líquido del abdomen había entrado en sus pulmones, provocando una neumonía por aspiración. Mientras tanto, los niveles de Pseudomonas en su torrente sanguíneo habían vuelto a aumentar. Aunque ya no podía hablar, era evidente que sufría un dolor considerable. El 22 de febrero por la tarde, su familia se reunió junto a su cama y le desconectaron la bomba cardíaca. Murió unos minutos después.
Cuando hablé con Divina después del funeral, me dijo que seguía creyendo en la promesa de la terapia con fagos. «Simplemente no tuvo la oportunidad de funcionar», dijo. «Se enfrentaba a un obstáculo tan grande, en un recipiente que estaba tan comprometido. Estoy eternamente agradecida de que le dieran una oportunidad». Aslam, sin embargo, estaba desanimado. «Es la segunda infección por biofilm de Pseudomonas que he tratado en la que el resultado ha sido realmente difícil», dijo. «Intentamos ayudar a todo el mundo, pero realmente necesitamos ensayos clínicos para averiguar por qué en algunos casos no funciona». Los científicos del equipo del IPATH habían comenzado a analizar las muestras de Del Fierro, para tratar de entender por qué fracasó la terapia, pero este trabajo está ahora en suspenso debido a COVID-19.
Hubo mejores noticias desde el Baylor College of Medicine, donde los investigadores habían aislado fagos que eran activos contra la infección por E. coli de Joseph Bunevacz. Mientras el sur de California salía de las lluvias primaverales y se convertía en una deslumbrante superfloración, Filomena me envió un mensaje de texto con una foto de la pareja abrazada en una ladera cubierta de amapolas. Resultó que el brote de coronavirus iba a ralentizarlo todo, y a finales de otoño su tratamiento recibió la aprobación de la F.D.A. Este mes, Bunevacz debería poder empezar por fin su terapia con fagos. «Es una vida hermosa», dijo cuando lo conocí. «Y me gustaría impulsarla un poco más». ♦
Una versión anterior de esta noticia identificaba erróneamente el tipo de microscopio que permitió ver por primera vez los fagos y la institución que preparó el tratamiento con fagos de Napoleón Del Fierro. También se equivocó en el número de pacientes de fagoterapia tratados por Saima Aslam.