Carcinoma ductal in situ: lo que el patólogo debe saber y por qué

Abstract

El carcinoma ductal in situ es una proliferación de células epiteliales malignas confinada en el sistema ductolobular de la mama. Se considera una lesión precursora del cáncer de mama invasivo y, cuando se identifica, las pacientes son tratadas con alguna combinación de cirugía, +/- radioterapia, y +/- tamoxifeno adyuvante. Sin embargo, no existen buenos biomarcadores que puedan predecir con exactitud los casos de CDIS destinados a progresar a enfermedad invasiva o, una vez tratados, los pacientes con probabilidad de sufrir una recidiva; por tanto, en la era de la mamografía de cribado parece probable que muchas pacientes con CDIS reciban un tratamiento excesivo. En este artículo se detallan los parámetros que deben incluirse en un informe patológico de un caso de CDIS con algunas explicaciones sobre su importancia para una buena toma de decisiones clínicas.

1. Definición

El carcinoma ductal in situ (CDIS) se define como una proliferación de células epiteliales malignas que no ha traspasado la capa mioepitelial del sistema ductolobular. El CDIS es una enfermedad muy heterogénea en términos de presentación, morfología, expresión de biomarcadores, alteraciones genéticas subyacentes y progresión natural. Se considera una lesión precursora con un riesgo relativo (RR) de 8-11 para el posterior desarrollo de un carcinoma invasivo . En la mayoría de los casos el CDIS afecta a la mama de forma segmentaria unicéntrica y la verdadera enfermedad multicéntrica es inusual y se estima que ocurre en un 10% de los casos.

2. Epidemiología

El CDIS comprende actualmente el ~20-25% de todos los cánceres de mama recién diagnosticados en Norteamérica, frente al ~5% de los casos a principios de la década de 1980. Este gran aumento de la incidencia se atribuye en gran medida a la introducción de la mamografía de cribado. Actualmente, el 80-85% de los casos de CDIS se detectan mediante mamografía y el resto se detectan como un bulto palpable o una alteración/descarga del pezón. Curiosamente, la incidencia del CDIS en mujeres >50 años de edad ha disminuido desde 2003, un hecho que puede estar relacionado con la disminución del uso de la terapia hormonal posmenopáusica, mientras que la incidencia del CDIS sigue aumentando en las mujeres menores de 50 años . Además del espectacular aumento de la incidencia de la detección del CDIS, la introducción de la mamografía de cribado ha provocado un descenso de las tasas de mortalidad por CDIS; la tasa de mortalidad por CDIS diagnosticado entre 1978 y 1983 (época de la mamografía de cribado) era del 3,4% a los 10 años, frente al 1,9% a los 10 años con CDIS diagnosticado entre 1984 y 1989 (época de cribado). Además, el espectro de CDIS diagnosticado ha cambiado con el uso del cribado, diagnosticándose más CDIS de grado bajo e intermedio, mientras que la proporción relativa de CDIS de alto grado ha disminuido .

Los factores de riesgo para el desarrollo del CDIS son similares a los del cáncer de mama invasivo, lo que sugiere que ambas enfermedades están relacionadas etiológicamente e incluyen el aumento de la edad (la edad media en el momento del diagnóstico del CDIS es de 50-59 años), los antecedentes familiares de un pariente de primer grado con cáncer de mama, la nuliparidad o la edad tardía del primer parto, la edad tardía de la menopausia, el uso a largo plazo de la terapia hormonal posmenopáusica, el elevado índice de masa corporal (IMC) en las mujeres posmenopáusicas, el estado mutacional del BRCA y la alta densidad mamográfica de la mama . La relación entre el origen étnico y el CDIS se está investigando intensamente.

3. Imagen y CDIS

El CDIS se presenta comúnmente en la mamografía con calcificaciones, ya sea de la variedad laminar (generalmente asociada al CDIS de grado bajo) o amorfa/pleomórfica (más comúnmente asociada al CDIS de grado alto). Una minoría de los CDIS detectados por mamografía (<20%) están asociados a masas o áreas de distorsión arquitectónica y se ha demostrado que la mamografía suele subestimar la extensión del CDIS en hasta 1-2 cm en comparación con la histología definitiva. La RM puede detectar el CDIS de alto grado, pero no es fiable para la detección de lesiones de menor grado.

4. Patología macroscópica

Típicamente el CDIS no produce una lesión claramente identificable en el examen macroscópico del espécimen resecado; las excepciones incluyen los casos de CDIS de alto grado con necrosis comedoniana en los que pueden ser visibles espacios ductales expandidos con «centros blandos» y algunos casos de CDIS papilar sólido que pueden dar lugar a una lesión de masa de tamaño variable con un margen circunscrito.

5. Clasificación del CDIS

A pesar de la prevalencia del CDIS no existe un sistema de clasificación uniformemente aceptado, sin embargo, un creciente consenso de opinión reconoce la importancia del grado sobre la morfología .

5.1. Hay tres esquemas de clasificación comúnmente referenciados para el CDIS, todos los cuales emplean la evaluación del grado nuclear y la presencia/tipo de necrosis, y algunos utilizan además la polaridad celular para asignar un grado general. No se ha aprobado ningún sistema; sin embargo, una conferencia de consenso y el Colegio de Patólogos Americanos recomiendan que un informe patológico debe incluir una descripción del grado nuclear, la presencia y el tipo de necrosis, y los patrones arquitectónicos presentes. Por lo tanto, cuando se habla del «grado» del CDIS, ahora se acepta generalmente que se refiere al grado nuclear de la lesión.

Se pueden identificar tres grados nucleares: bajo (1), intermedio (2) y alto (3).

Grado 1 (grado bajo)

Los núcleos son monomorfos y de 1,5 a 2 veces el diámetro de un glóbulo rojo con nucleolos poco visibles y cromatina difusa. Los núcleos suelen estar orientados (polarizados) hacia el lumen (Figura 1).

Figura 1

DCIS de bajo grado. Las células neoplásicas muestran núcleos pequeños y uniformes con cromatina fina y están polarizadas alrededor de las luces secundarias.

Grado 2 (Grado intermedio)

Los núcleos no son ni 1 ni 3.

Grado 3 (Grado alto)

Los núcleos son grandes y pleomórficos, >2,5 veces el diámetro de un glóbulo rojo con más de un nucléolo por célula, y contienen cromatina irregular. La orientación nuclear suele ser irregular (no polarizada) (Figura 2).

Figura 2

DCIS de alto grado. Las células neoplásicas muestran núcleos marcadamente agrandados, con pleomorfismo significativo, cromatina gruesa y falta de polaridad.

Se identifican dos tipos de necrosis.

Tipo comedón

Áreas centrales de necrosis, contornos fantasmas de células y restos celulares (Figura 3).

Figura 3

DCIS de alto grado con necrosis central de tipo comedón.

Tipo no comedón

Necrosis celular individual generalmente en forma de células apoptóticas.

En realidad la mayoría de los casos sustanciales de CDIS muestran una variedad de grados dentro de la misma lesión. Allred y sus colegas han demostrado en una serie de 120 casos de CDIS puro que el 45,8% de los casos mostraban áreas de diversidad con respecto al grado nuclear (NG); el 30% de los casos contenían áreas de NG 1 y 2, el 6,6% tenían una mezcla de NG 2 y 3, y el 9,2% tenían una mezcla de NG 1, 2 y 3 . Aunque no hay directrices claras sobre cómo manejar este escenario, en general se debe clasificar hasta el grado «más alto» dentro de la lesión, si compone un componente significativo (>10%) del caso. La concordancia interobservador en la asignación de un grado es moderada en el mejor de los casos.

Un sistema de clasificación alternativo para todas las proliferaciones intraductales atípicas y malignas para incluir el CDIS ha sido propuesto por Tavassoli . Con este sistema, el término neoplasia intraepitelial ductal (NID) sustituye a los términos descriptivos utilizados habitualmente para las proliferaciones intraductales atípicas y malignas y se emplea una designación numérica y alfabética graduada para asignar la gravedad de la lesión; así, el CDIS de grado bajo se denomina NID 1C, el CDIS de grado intermedio se denomina NID II y el CDIS de grado alto se denomina NID III. Aunque este sistema tiene muchos méritos, no ha sido ampliamente adoptado hasta la fecha en la comunidad clínica.

5.2. Variantes morfológicas del CDIS

Hay muchas variantes morfológicas del CDIS, entre las que se encuentran el comedón, el sólido, el adherente, el cribiforme, el papilar, la variante sólida del CDIS papilar, el micropapilar, el neuroendocrino, el apocrino, el quístico secretor y la enfermedad de Pagets. Una proporción significativa de lesiones de CDIS albergará más de una variante morfológica y todas las variantes deben mencionarse en el informe sinóptico final. La mayoría de estas variantes morfológicas son bien conocidas por los patólogos en ejercicio, pero algunas son suficientemente raras o tienen algunas salvedades que merecen ser mencionadas.

Carcinoma papilar sólido y carcinoma papilar enquistado (intraquístico)

Aunque estas entidades se han considerado tradicionalmente como variantes del CDIS estudios recientes han demostrado que cuando se emplean marcadores inmunohistoquímicos para las células mioepiteliales se ha encontrado que algunas lesiones carecen de dichas células alrededor de la periferia del tumor; en estos casos no se ha resuelto si la lesión es realmente un CDIS o un carcinoma invasivo de bajo grado con márgenes tumorales que empujan. Rakha y sus colegas han recomendado considerar las lesiones con células mioepiteliales demostrables como CDIS y las que carecen de ellas como un tipo especial de carcinoma invasivo. En su estudio, estas lesiones se asociaron con una baja incidencia de invasión del estroma/músculo esquelético, una baja frecuencia de metástasis en los ganglios linfáticos (3%) y un desarrollo infrecuente de recidiva local o a distancia. Así, concluyen que estas lesiones se caracterizan por un comportamiento indolente y un pronóstico extremadamente favorable. Continúan subrayando que estas lesiones pueden ser tratadas con una terapia local adecuada sin necesidad de quimioterapia adyuvante.

El CDIS micropapilar

El carcinoma micropapilar es una variante del CDIS caracterizada por la presencia de mechones intraluminales de células malignas que carecen de un verdadero núcleo fibrovascular. Cuando se presenta de forma «pura», es decir, sin mezclarse con otras variantes morfológicas, se ha demostrado en un estudio que se asocia con una enfermedad extensa que afecta a múltiples cuadrantes.

CCIS apocrino (ADCIS)

Scott et al. recomendaron que el CDIS apocrino se reconociera como una variante especial del CDIS dada su rareza, las dificultades específicas para distinguirlo de las proliferaciones apocrinas atípicas y las dificultades para asignar un grado preciso. Se han descrito muchas variantes morfológicas del CDIS apocrino, incluyendo los subtipos sólido, cribiforme y comedón, pero son los rasgos celulares característicos de células grandes con abundante citoplasma eosinófilo con núcleos agrandados y nucleolos prominentes los que definen esta entidad.

La clasificación nuclear del CDIS apocrino es particularmente difícil, ya que las células apocrinas clásicas están agrandadas con nucleolos prominentes en relación con el epitelio mamario normal, lo que ha llevado a algunos autores a sugerir que el diagnóstico y la clasificación del CDIS apocrino deben basarse específicamente no sólo en el grado nuclear y la presencia/tipo de necrosis, sino también en el tamaño de la lesión, de modo que el CDIS apocrino de bajo grado está presente cuando las células apocrinas son 3-4 veces más grandes que las células apocrinas benignas, la necrosis está ausente y el tamaño de la proliferación es de al menos 4-8 mm.

El CDIS apocrino de alto grado está presente cuando las células apocrinas son ≥5 veces el tamaño de las células apocrinas benignas y hay necrosis de tipo comedón. Y cuando se cumplen estos dos criterios no es necesario un criterio de tamaño mínimo.

El CDIS apocrino de grado intermedio describe aquellas lesiones que tienen núcleos en el rango de tamaño del CDIS de bajo grado, es decir, 3-4X una célula apocrina benigna pero tienen necrosis de tipo comedón o aquellas lesiones con células apocrinas típicas de la enfermedad de alto grado (≥5 veces el tamaño de una célula apocrina normal) pero la necrosis de tipo comedón no es evidente .

Dada la rareza de estas lesiones en la práctica clínica, puede estar justificada una opinión consensuada o la derivación a un experto.

DCIS hipersecretor quístico

Se trata de una variante extremadamente rara de CDIS caracterizada por conductos quísticamente dilatados revestidos por una mezcla de epitelio benigno, hiperplásico y maligno con disposiciones de tipo micropapilar y cribiforme. Las células pueden tener un citoplasma vacuolado que recuerda al epitelio lactante y se tiñen positivamente para la mucina. Los lúmenes de los quistes suelen contener un material coloide viscoso de tipo secretario.

Enfermedad de Paget

La enfermedad de Paget del pezón se caracteriza por la presencia de células epiteliales malignas dentro del epitelio escamoso del complejo areola-pezón. A menudo se presenta como un cambio eczematoso en el área pezón-areola y se asocia invariablemente con un CDIS de alto grado (+/- enfermedad invasiva) en el sistema de conductos galactóforos subyacente. Esta variante del CDIS es frecuentemente HER2 positiva.

6. CDIS con microinvasión

Cuando las células epiteliales malignas han roto la membrana basal y han invadido el estroma adyacente a una profundidad de 1 mm o menos, se dice que hay microinvasión (MI). Esta puede adoptar la forma de células individuales o grupos de células y puede producirse de forma aislada en una zona de CDIS o puede producirse en diferentes puntos a lo largo del sistema de conductos afectado. Cuando el IM es multifocal, el tamaño de los focos individuales no debe sumarse y la lesión se sigue clasificando como T1m. Aunque puede identificarse en asociación con todos los grados de CDIS, se observa con mayor frecuencia en las lesiones de alto grado. El diagnóstico definitivo puede ser problemático en los casos de CDIS de alto grado con una extensa cancerización de los lobulillos o en los casos con un prominente infiltrado linfocítico estromal o una marcada distorsión estromal. Estas dificultades suelen resolverse mediante el empleo de una combinación de niveles adicionales, tinciones de citoqueratina para resaltar las células epiteliales y marcadores mioepiteliales para demostrar la presencia de células malignas más allá de los límites del espacio del conducto. La microinvasión, sobre todo en asociación con el CDIS de alto grado, a menudo provoca una biopsia del ganglio linfático centinela y en el ~10% (y en algunas series hasta el 20%) de los casos se han identificado metástasis en los ganglios linfáticos, predominantemente micrometástasis o células tumorales aisladas.

7. Factores pronósticos

El CDIS es un precursor reconocido (aunque no obligatorio) del carcinoma invasivo y, si no se trata, pequeños estudios retrospectivos han demostrado que aproximadamente el 30% de las lesiones de CDIS progresarán a cáncer invasivo en un período de 30 años . La tasa de progresión del CDIS de alto grado es probablemente mayor.

El CDIS se trata con intención curativa con una combinación de cirugía, +/- radioterapia, +/- tratamiento antihormonal como se explica más adelante, utilizando este enfoque de tratamiento intensivo la recurrencia local (LR) se produce en el 10-15% de los casos óptimamente tratados, el 50% de los cuales recurren como enfermedad invasiva . Se ha demostrado que una serie de factores clínico-patológicos influyen en la tasa de recidiva local (RL) tras las modalidades de tratamiento actuales. Los factores de mal pronóstico son los siguientes (i)Edad joven en el momento del diagnóstico. Los estudios observacionales y los ensayos controlados aleatorios han informado de un mayor riesgo de cáncer recurrente en las mujeres más jóvenes. Un meta-análisis concluyó que las mujeres <40 años en el momento del diagnóstico tienen un 89% más de riesgo de recurrencia del tumor de mama ipsilateral (IBTR) en comparación con las mujeres >40 años en el momento del diagnóstico.(ii)Grado tumoral alto. Las mujeres con un tumor de grado alto frente a uno de grado bajo presentan un aumento de las probabilidades de RTC.(iii) Necrosis de tipo comedón. Se ha demostrado repetidamente que la necrosis de tipo comedón está consistente y fuertemente asociada a un mayor riesgo de RTBI. (iv) Tamaño del tumor. El tamaño del tumor se asocia positivamente con tasas más altas de RTBI.(v)Márgenes quirúrgicos positivos. Los márgenes quirúrgicos positivos están fuertemente asociados con el riesgo de RTBI. Aunque no existe una definición uniforme de lo que es un margen negativo aceptable, la mayoría coincide en que un margen de 10 mm es claramente negativo y un margen <1 mm es inaceptable. Un margen de 10 mm o más se asocia a una reducción del 98% del riesgo de RCI. (vi)Negatividad del RE. Aunque muchos de los estudios son pequeños y sus conclusiones no suelen ser estadísticamente significativas, un estado ER positivo se asocia con una menor probabilidad de recidiva local. Un estado de PR positivo también se asocia con una tendencia a la reducción del IBTR.(vii)Positividad del HER2. El CDIS HER2 positivo se asocia a un mayor riesgo de recidiva. De nuevo los estudios son pequeños.

El informe patológico final debe incluir como mínimo las siguientes características; tamaño del tumor, distancia a los márgenes, grado nuclear, y presencia y tipo de necrosis para permitir una toma de decisiones informada a los pacientes, cirujanos y oncólogos de radiación. Todos estos factores, junto con la edad del paciente, se han incorporado al Índice de Pronóstico de la Universidad del Sur de California/Van Nuys (USC/VNPI). Este sistema de puntuación da una puntuación que va de 1 a 3 para cada uno de los cuatro parámetros clinicopatológicos del tumor, como se indica en la tabla 1. Los autores afirman que las pacientes con un tumor que presenta una puntuación USC/VNPI baja (definida como una puntuación de 4, 5 o 6) pueden ser tratadas sólo con cirugía (tasa de RL del 5,4% a los 12 años), mientras que los tumores con una puntuación más alta (7 o más) experimentan una tasa de RL significativa (>20% a los 12 años) sólo con cirugía y, por tanto, se requiere radioterapia adyuvante o mastectomía. Este estudio tiene muchas advertencias, entre ellas que las pacientes no fueron asignadas aleatoriamente a los distintos brazos de tratamiento (cirugía sola frente a cirugía + radiación) y que se incluyó toda la muestra de escisión para su examen microscópico. Las modificaciones de la USC/VNPI siguen perfeccionando los resultados de cada puntuación .

Aunque la notificación del estado del RE es variable en la práctica clínica, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomienda que probablemente sea un requisito adicional obligatorio en un futuro próximo . La evaluación del RE, además de proporcionar información pronóstica (es decir, el CDIS con RE positivo tiene menos probabilidades de recidiva después del tratamiento que la enfermedad con RE negativo), ha demostrado tener utilidad predictiva. En el ensayo NSABP B-24, las pacientes con CDIS fueron asignadas aleatoriamente a cinco años de tamoxifeno (10 mg dos veces al día) o a placebo tras el tratamiento estándar con cirugía y radioterapia local. Las pacientes del brazo tratado con tamoxifeno del ensayo desarrollaron menos cánceres de mama que las no tratadas con tamoxifeno, un 8,4% para las tratadas frente a un 13,4% para las no tratadas. El análisis posterior del estado del RE del CDIS demostró que la reducción en el desarrollo posterior del cáncer se limitó a las pacientes con CDIS RE+. En este ensayo, utilizando un valor de corte similar al empleado para el cáncer de mama invasivo (>1% de núcleos tumorales con tinción positiva), aproximadamente el 76% de las muestras de CDIS analizadas eran RE positivas. Se examinó adicionalmente la expresión de PR, pero la expresión global de PR no fue más predictiva que cuando se consideró únicamente el estado de ER.

8. Manejo

Las opciones de manejo estándar para el tratamiento del CDIS incluyen actualmente(1)lumpectomía sin cirugía de los ganglios linfáticos con irradiación de toda la mama;(2)mastectomía total con biopsia del ganglio linfático centinela +/- reconstrucción.(3)lumpectomía sin cirugía de los ganglios linfáticos ni radiación.

El tamoxifeno durante 5 años puede considerarse en el contexto adyuvante para aquellas pacientes tratadas con la opción 1 (especialmente para aquellas con CDIS con RE positivo probado) y la opción 3 . La opción adecuada para cualquier paciente dependerá de una serie de factores clínico-patológicos como la edad de la paciente y la extensión de la enfermedad. La opción tres, la más conservadora de todas, se considera generalmente sólo para las pacientes que se consideran de muy bajo riesgo de RL (<5% a 10 años) o para aquellas pacientes con factores comórbidos significativos que pueden mitigar el uso de la radioterapia.

9. Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial del CDIS varía según el grado y la extensión de la enfermedad encontrada.(i)Hiperplasia ductal atípica (HDA) y CDIS de bajo grado. En el extremo de bajo grado y mínima extensión del espectro, el diagnóstico diferencial se sitúa entre la hiperplasia ductal atípica (HDA) y un CDIS de bajo grado. Cuando una proliferación de células malignas de bajo grado ocupa menos de dos espacios del conducto o <2 mm de extensión máxima se debe dar el diagnóstico de HAD. Este criterio de extensión/tamaño no se aplica a las lesiones de alto grado.(ii)CDIS sólido de bajo grado y carcinoma lobular in situ (CLIS). El CDIS de bajo grado con un patrón de crecimiento sólido puede ser difícil de distinguir del CDIS clásico basándose únicamente en la morfología. En estos casos, la inmunohistoquímica de E-cadherina suele distinguir de forma fiable el CDIS de bajo grado (E-cadherina positiva en un patrón membranoso circunferencial) del CDIS (E-cadherina negativa).(iii)CDIS de alto grado y CDIS pleomórfico (CDISP). En el extremo de alto grado del espectro, distinguir el CDIS del CLP puede ser problemático. Ambas lesiones se caracterizan por una proliferación de células pleomórficas malignas con núcleos grandes y ambas suelen mostrar áreas de necrosis de tipo comedón. Los indicios morfológicos de que puede tratarse de un caso de PLCIS incluyen la naturaleza discohesiva de las células en el PLCIS, la presencia de vacuolas intracitoplasmáticas y la naturaleza predominantemente lobular-céntrica de la enfermedad. Además, el CLIS clásico se observa a menudo en las proximidades del CLIS. Una vez más, la IHC de E-cadherina distingue claramente entre el CDIS de alto grado (E-cadherina positiva) y el PLCIS (E-cadherina negativa).(iv)CDIS con IM (discutido anteriormente).

10. Citoqueratinas y CDIS

Las tinciones inmunohistoquímicas para citoqueratina(CK)5/6 y RE se utilizan con gran éxito para distinguir un caso de hiperplasia ductal habitual (HUD) de HAD; sin embargo, esta combinación no es útil para hacer un diagnóstico de CDIS o para distinguir un CDIS de bajo grado de HAD .

Mientras que la HAD muestra un patrón de tinción de tipo mosaico para CK5/6 y tinción variable para RE, tanto la HAD como el CDIS de bajo grado son uniformemente negativos para CK5/6 y positivos para RE y, por lo tanto, estas dos entidades (HAD y CDIS de bajo grado) sólo pueden distinguirse de forma fiable según los criterios de tamaño/extensión, tal y como se ha comentado anteriormente.

Un pequeño porcentaje de CDIS de alto grado muestra positividad para CK5/6 y negatividad para RE (el llamado CDIS de tipo basal) y esto no debería causar confusión con la HAD.

11. Subtipificación molecular «intrínseca» del CDIS

Los perfiles de expresión génica de los cánceres de mama invasivos han mostrado repetidamente la presencia de al menos 4 subtipos moleculares «intrínsecos» distintos de cáncer de mama; Luminal A, Luminal B, HER2 enriquecido y basal-like; estos subtipos también pueden identificarse en la fase in situ aunque con frecuencias ligeramente diferentes. Utilizando un panel sustitutivo de 5 anticuerpos inmunohistoquímicos (RE, RP, HER2, CK5 y EGFR) los subtipos moleculares pueden ser aproximados en secciones de tejido fijadas en formalina e incluidas en parafina, y utilizando estas técnicas varios autores han encontrado que el CDIS enriquecido con HER2 (~15-20% de los casos de CDIS) parece ser más frecuente y el CDIS de tipo basal (~4-8% de los casos) es menos frecuente que sus homólogos invasivos. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos y si los diferentes subtipos moleculares de CDIS tienen diferentes propensiones a la RL o a la progresión a enfermedad invasiva.

12. Genética molecular

Se han realizado muchos estudios para investigar las alteraciones genéticas que sustentan el desarrollo del CDIS y también la progresión del CDIS a carcinoma invasivo (revisado en ). Estos estudios han modificado el modelo original de desarrollo del cáncer de mama propuesto por Wellings y Jensen. En el modelo de Wellings y Jensen se creía que el cáncer de mama se desarrollaba a lo largo de largos periodos de tiempo desde una unidad lobular de conducto terminal (UDLU) normal, pasando por la UDH y la ADH, hasta el CDIS de bajo grado, luego el CDIS de alto grado y finalmente el cáncer invasivo, mediante la acumulación sucesiva de alteraciones genéticas aleatorias. El modelo actual, aunque está lejos de ser completo o universalmente aceptado, propone dos modelos: el CDIS de bajo grado es el precursor del carcinoma invasivo de bajo grado y el CDIS de alto grado es el precursor de la enfermedad invasiva de alto grado. Para apoyar este punto de vista, las lesiones in situ e invasivas de bajo grado (y muchas de sus presuntas lesiones precursoras FEA, ADH, ALH y LCIS) son predominantemente ER positivas, lesiones HER2 negativas, tienen cariotipos diploides o casi diploides, y se caracterizan a menudo por la deleción compartida del brazo largo del cromosoma 16 (16q) y la ganancia de 1q. Por el contrario, las lesiones in situ e invasivas de alto grado son más frecuentemente ER negativas, pueden estar amplificadas con HER2, suelen ser aneuploides, rara vez albergan deleciones 16q, sino que tienen alteraciones recurrentes y más frecuentes (regiones de ganancia y pérdida) y áreas de amplificaciones, tal y como determinan los estudios de hibridación genómica comparativa de arrays (aCGH) y FISH. La evolución de la enfermedad de grado intermedio es menos clara. Actualmente ninguna alteración genética específica puede predecir con certeza la progresión de CDIS a invasión.

13. Conclusiones

En conclusión, el CDIS es una enfermedad muy heterogénea que, al igual que su homóloga invasora, está probablemente compuesta por muchas entidades de enfermedad biológicamente dispares. El reto en el futuro será distinguir aquellas formas de CDIS con probabilidad de recidiva y/o progresión a enfermedad invasiva de las formas más indolentes de la enfermedad y adaptar las decisiones de imagen y tratamiento en consecuencia.