El cartucho fue diseñado por John Browning para las primeras pistolas de retroceso que carecían de mecanismo de bloqueo de culata. El cartucho fue diseñado para duplicar el rendimiento de un cartucho de rifle largo del 22, cuando se dispara desde un cañón de dos pulgadas. El calibre .25 era la vaina más pequeña que Browning podía utilizar y que aún tenía espacio para un casquillo. El diseño de la bala de plomo recubierta y engrasada, estándar para el rifle largo del 22 de la época, se sustituyó por un perfil de punta redonda con revestimiento de cobre para una alimentación más fiable en las pistolas de carga automática. El peso de la bala era normalmente de 50 grains, manteniendo la densidad seccional de la bala de 40 grains del calibre 22.
El cartucho tiene un diseño de semianillo, lo que significa que el borde sobresale ligeramente del diámetro de la base del cartucho para que éste pueda tener espacio para la cabeza en el borde. Una ranura de extracción empotrada permite que un extractor agarre el cartucho de forma fiable. Es uno de los cartuchos de pistola de fuego central más pequeños que se fabrican, y se suele utilizar en las pistolas pequeñas denominadas «de bolsillo». El .25 ACP alcanzó un uso generalizado después de que Colt introdujera la pistola de bolsillo diseñada por Browning Fabrique 1905 (a veces denominada 1906) en los Estados Unidos como Colt Model 1908 Vest Pocket.
Aunque el .25 ACP fue diseñado para pistolas semiautomáticas, a principios del siglo XX se produjeron varios revólveres del .25 ACP por fabricantes de armas belgas, franceses y alemanes como Adolph Frank y Decker. A finales del siglo XX, Bowen Classic Arms produjo un revólver Smith & Wesson personalizado en .25 ACP.
Después de la Segunda Guerra Mundial, la pistola ametralladora italiana Lercker fue recargada para el .25 ACP, pero logró poca distribución.