Conception et traitement de l’étude
Cette étude de phase I, ouverte, randomisée, à dose unique et croisée à trois voies chez des adultes en bonne santé (âgés de 18 à 55 ans) a été menée du 27 décembre 2004 au 26 janvier 2005. Le protocole de l’étude et le formulaire de consentement éclairé ont été approuvés par le conseil d’examen institutionnel de l’unité de recherche clinique de Covance (Madison, WI, États-Unis). Le protocole de l’étude a été mené conformément aux principes de la 18e Assemblée médicale mondiale et aux amendements des 29e, 35e, 41e et 48e Assemblées médicales mondiales, ainsi qu’aux bonnes pratiques cliniques de la Conférence internationale sur l’harmonisation.
L’étude comprenait une période de dépistage, une période de référence et trois périodes de traitement à dose unique ; chaque période de traitement à dose unique était séparée par une période de lavage ≥ 7 jours (figure 1). Lors de la sélection, qui a eu lieu dans les 28 jours suivant l’enregistrement pour la première période de traitement, les participants potentiels ont reçu des informations écrites et une explication de l’étude. Tous les participants devaient donner leur consentement éclairé après avoir reçu ces informations ; aucune procédure de l’étude n’a été menée avant que le consentement ne soit donné.
Conception de l’étude. Condition de jeûne : 50 mg de SHP465 sels mixtes d’amphétamine (MAS) sous forme de capsule intacte après un jeûne de ≥ 10 h. Condition nourrie : 50 mg de SHP465 MAS sous forme de capsule intacte 30 min après le début d’un repas riche en graisses. Condition saupoudrée : contenu d’une capsule de 50 mg de SHP465 MAS saupoudrée sur de la compote de pommes après un jeûne de ≥ 10 h
Les procédures de dépistage comprenaient l’évaluation de l’admissibilité des participants en fonction des critères d’inclusion/exclusion ; la collecte des données démographiques, des antécédents médicaux et médicamenteux et de l’examen physique ; l’évaluation des signes vitaux (après que le participant ait été assis et au repos pendant 5 minutes) et d’un électrocardiogramme à 12 dérivations (après 5 minutes de repos) ; des tests de laboratoire (hématologie, biochimie sérique, analyse d’urine) ; un test de grossesse sérique pour les femmes en âge de procréer ; et un dépistage urinaire de l’alcool et des drogues d’abus.
Après sélection, les participants éligibles ont été randomisés dans une séquence de traitement, en utilisant un schéma de randomisation employant deux carrés latins 3 × 3 avec chaque condition de traitement (Fig. 1). Les participants à l’étude ont été répartis au hasard dans six groupes de séquences de dosage (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB et CBA), où A était la condition de jeûne, B la condition d’alimentation et C la condition d’aspersion. Deux ou trois participants ont été inclus dans chaque séquence. Pour la condition à jeun, 50 mg de SHP465 MAS ont été administrés sous forme de capsule intacte après un jeûne de ≥ 10 h (traitement de référence). Dans la condition nourrie, 50 mg de SHP465 MAS ont été administrés sous forme de gélule intacte 30 min après le début d’un repas standard riche en graisses (environ 800-1000 calories, dont environ 50% de calories provenant de graisses). Dans la condition saupoudrée, 50 mg de SHP465 MAS ont été administrés après un jeûne de ≥ 10 h, le contenu de la capsule étant ingéré immédiatement après avoir été saupoudré sur une cuillère à soupe de compote de pommes. Dans chaque condition, le PSM465 MAS devait être administré au participant vers 8 h du matin avec 8 onces d’eau. Après le traitement, tous les participants devaient être à jeun pendant 4 heures, après quoi un repas leur était servi. Les participants ont été autorisés à faire des siestes pendant la période post-dose, à l’exception des 4 heures suivant la dose, et n’ont pas été empêchés de participer à des activités organisées. Cependant, il leur était interdit d’augmenter leur niveau d’activité habituel avant et pendant les 60 heures suivant l’administration de la dose. Il était également interdit aux participants de consommer des aliments ou des boissons contenant de l’alcool, de la caféine/xanthine ou de l’acide ascorbique pendant 48 h avant la visite de référence et jusqu’à 60 h après la dose.
Le matin précédant une période de traitement prévue, les participants éligibles ont été admis à la clinique et les procédures suivantes ont été menées : confirmation de l’éligibilité sur la base des critères d’inclusion/exclusion, un examen physique, une évaluation des signes vitaux (après 5 min de repos) et d’un électrocardiogramme à 12 dérivations (à 10 h, 12h00 et 16h00 après 5 minutes de repos), des tests de laboratoire clinique, un test de grossesse sérique pour les femmes en âge de procréer, un dépistage urinaire de l’alcool et des drogues, et l’évaluation des médicaments concomitants et des événements indésirables (EI). Les participants sont restés à la clinique jusqu’à la fin de la collecte de sang 60 heures après la dose. Tous les participants ont reçu un appel téléphonique de suivi 30 ± 5 jours après la dernière exposition au médicament de l’étude pour évaluer les EI.
Participants
Un total de 16 hommes et femmes adultes en bonne santé (âgés de 18 à 55 ans), sans résultats anormaux cliniquement significatifs et avec un indice de masse corporelle compris entre 20 et 29 kg/m2 étaient éligibles pour participer à l’étude. Les femmes devaient être ménopausées, stériles chirurgicalement ou avoir un test de grossesse sérique négatif avant de participer à l’étude et devaient utiliser ou accepter d’utiliser des méthodes de contraception acceptables pendant toute la durée de l’étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament étudié.
Les individus étaient exclus de l’étude s’ils présentaient une maladie actuelle ou récurrente susceptible d’affecter l’action, l’absorption ou l’élimination du SHP465 MAS ou s’ils présentaient un trouble actuel ou des antécédents médicaux susceptibles de nécessiter un traitement, de réduire la probabilité d’achèvement de l’étude, d’affecter la validité des résultats de l’étude ou de présenter un risque excessif lié au médicament ou aux procédures de l’étude ou de compromettre la sécurité du participant. Des antécédents d’hypertension non contrôlée, une pression artérielle systolique (PAS) > 139 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) > 89 mmHg, ou toute anomalie cardiaque structurelle connue ou suspectée étaient également exclus. Les autres critères d’exclusion étaient les suivants : antécédents d’abus d’alcool ou d’autres substances ou dépistage positif de drogues dans les urines ; utilisation de produits contenant de la nicotine sous quelque forme que ce soit ; utilisation de tout médicament sur ordonnance dans les 14 jours précédant l’inclusion, de tout médicament en vente libre dans les 7 jours précédant l’inclusion, de tout agent connu modifiant les enzymes dans les 30 jours précédant l’inclusion (ou pendant l’étude) qui pourrait modifier la pharmacocinétique du SHP465 MAS, ou de tout médicament expérimental dans les 30 jours précédant l’inclusion ; une intolérance ou une hypersensibilité connue ou suspectée aux amphétamines ou à tout médicament apparenté ; et une allergie connue ou suspectée aux pommes, à la compote de pommes ou à tout aliment contenu dans le repas riche en graisses.
Points d’aboutissement
Pharmacocinétique
Des échantillons de sang pour la détermination des concentrations plasmatiques d’amphétamine ont été prélevés 30 min avant la dose (heure 0) ; à intervalles horaires jusqu’à 10 h après la dose ; et à 12, 14, 16, 24, 36, 48 et 60 h après la dose. Les paramètres pharmacocinétiques évalués comprenaient la concentration plasmatique maximale (Cmax), le temps jusqu’à Cmax (tmax), l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps du temps 0 au dernier temps mesuré (AUC0-dernier) et du temps 0 à l’infini (AUC0-inf), la demi-vie terminale (t½) et la constante de vitesse de la phase terminale (λz). La règle linéaire trapézoïdale a été utilisée pour calculer l’aire sous la courbe. Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés avec des techniques non compartimentales en utilisant WinNonlin® Professional, version 4.1 (Pharsight Corporation, Mountainview, CA, USA).
Méthodes bioanalytiques
La chromatographie liquide validée avec spectrométrie de masse en tandem a été utilisée pour évaluer les taux de d- et de l-amphétamine. Les concentrations plasmatiques ont été calculées à l’aide d’une courbe standard à huit points (0,5-75 ng/mL). La précision du dosage variait de 0,8 à 6,2 % pour la d-amphétamine et de 1,1 à 4,6 % pour la l-amphétamine. L’exactitude du dosage variait de 90,8 à 108,1 % pour la d-amphétamine et de 91,3 à 107,3 % pour la l-amphétamine. Les échantillons de plasma < 0,5 ou > 75 ng/mL ont été considérés comme étant respectivement sous la limite inférieure ou au-dessus de la limite supérieure de quantification. Les échantillons ont été analysés simultanément avec des étalons de calibration et des échantillons de contrôle de qualité qui ont été préparés dans une aliquote de 0,5 ml de plasma humain acide éthylènediamine-tétraacétique.
Les échantillons ont été extraits ainsi qu’un étalon interne deutéré, racémique, d’amphétamine par extraction liquide-liquide dans l’hexane, suivie d’une contre-extraction dans l’acide ; l’acide éthylènediamine-tétraacétique de sodium a été utilisé comme anticoagulant. Après ré-alcalinisation, les analytes ont été dérivés avec du chlorure de benzoyle, et les dérivés benzoyles de l’amphétamine ont été extraits dans de l’hexane. Les extraits ont été séchés, reconstitués dans la phase mobile et injectés sur une colonne de chromatographie liquide haute performance chirale (Chiralcel® OB-H 5 µm, 4,6 × 150 mm avec une garde de Chiralcel® OB 10 µm, 4,6 × 50 mm). Après la séparation des analytes, du formiate d’ammonium a été introduit comme addition post-colonne pour améliorer l’ionisation des analytes. Tous les composés ont été détectés en faisant fonctionner le système en mode de surveillance des réactions multiples. Les transitions surveillées étaient m/z 240 → 91 pour l’amphétamine et m/z 246 → 93 pour l’amphétamine deutérée. Le logiciel Micromass MassLynx™, version 4.0 (Waters Corporation, Milford, MA, USA) a été utilisé pour l’acquisition des données.
Sécurité et tolérabilité
Les mesures de sécurité et de tolérabilité comprenaient des évaluations des EI apparus sous traitement (TEAE) et des signes vitaux. Les signes vitaux (y compris le pouls, la PAS et la PAD) ont été recueillis après que le participant ait été assis pendant 5 minutes à 30 minutes avant la dose (heure 0) et 2, 4, 8, 12, 24 et 60 heures après la dose. Des électrocardiogrammes à douze dérivations ont été obtenus après 5 minutes de repos à l’heure 0 et à 2, 4, 8, 12, 24 et 60 heures après la dose. La survenue d’EI et l’utilisation de médicaments concomitants ont été enregistrées tout au long de chaque période de traitement.
Données et analyses statistiques
Un calcul formel de la taille de l’échantillon n’a pas été effectué pour cette étude en raison des données limitées disponibles pour l’estimation au moment où l’étude a été menée. Les analyses pharmacocinétiques ont été réalisées sur la population pharmacocinétique, définie comme l’ensemble des participants ayant reçu une ou plusieurs doses de SHP465 MAS et présentant des profils de concentration en temps évaluables pour la d- ou la l-amphétamine. Les paramètres pharmacocinétiques sont rapportés de manière descriptive et ont été analysés à l’aide d’une analyse de variance avec la séquence, la période et le traitement comme effets fixes et le participant imbriqué dans une séquence comme effet aléatoire ; des transformations en logarithme naturel ont été utilisées pour évaluer la Cmax, l’ASC0-inf et l’ASC0-last. Des moyennes des moindres carrés exponentielles (MMA) ont été obtenues pour chaque traitement pour la Cmax, l’AUC0-inf et l’AUC0-last, et les rapports des MMA exponentielles avec des intervalles de confiance à 90 % pour chaque condition de test (nourri et arrosé) par rapport à la condition de référence (à jeun) ont été calculés. Si les intervalles de confiance à 90 % pour le ratio MLS se situaient dans la fourchette 80-125 %, on considérait qu’il n’y avait pas d’effet de la consommation d’un repas riche en graisses ou de l’aspersion du contenu de la capsule sur de la compote de pommes sur la biodisponibilité de la SHP465 MAS par rapport à l’état de jeûne. Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide de SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
Les critères de sécurité et de tolérance ont été évalués dans la population de sécurité, définie comme l’ensemble des participants ayant reçu une ou plusieurs doses de SHP465 MAS au cours de l’étude. Les données d’innocuité et de tolérance sont rapportées à l’aide de statistiques descriptives.