Rakovina vaječníků

Léčba rakoviny vaječníků spočívá v chirurgickém odstranění celého existujícího viditelného nádoru. Jedná se o tzv. optimální operaci. Po ní nejčastěji následuje léčba chemoterapií. Níže je podrobněji popsána léčba z teoretického hlediska v závislosti na tom, zda se jedná o časné nebo pokročilé stadium. V konkrétním případě se doporučuje, abyste se poradila se svým lékařem, který vám vysvětlí možnosti ve vašem případě.

Vyšetření počátečních stadií

Pokud gynekologický chirurg při operaci pacientky s podezřením na karcinom vaječníku zjistí útvar ve vaječníku bez známek diseminovaného onemocnění v břiše nebo v pánvi, je prvním krokem odstranění vaječníku a jeho předání patologovi.

Pokud se potvrdí, že se jedná o rakovinu vaječníků, chirurg pokračuje v zákroku, aby dokončil staging onemocnění a podrobně určil, zda se onemocnění rozšířilo mimo vaječník. Tento stagingový proces se provádí pomocí chirurgického protokolu, který zahrnuje následující:

• Odstranění druhého vaječníku a dělohy.
• Odstranění části tuku před střevem (omentum).
• Odebrání vzorků (biopsií) z různých míst v dutině břišní a z podezřelých oblastí.
• Biopsie lymfatických uzlin.

Patologický rozbor všech těchto vzorků určí definitivní stadium onemocnění (viz tabulka 2).

U většiny pacientek ve stadiu I (nádor omezený na vaječníky) se operací dosáhne vyléčení onemocnění. Existuje však 20-30 % pacientů, u nichž dojde k recidivě onemocnění a kteří teoreticky mohou mít prospěch z adjuvantní medikamentózní léčby jako doplňku k operaci.

Faktory, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem recidivy, jsou:

• Histologický stupeň: Pacienti s nádory stupně 3 mají kratší přežití než pacienti s nádory stupně 1.
  • Histologický stupeň: Pacienti s nádory stupně 3 mají kratší přežití než pacienti s nádory stupně 1.
  • Stadium: Pětileté přežití po operaci bez adjuvantní léčby je více než 90 % u stadií IA-IB a přibližně 70-80 % u stadií IC.
  • Ruptura ovariálního pouzdra, ať už během operace nebo před ní.

  Na základě těchto prognostických faktorů byli pacienti rozděleni do dvou hlavních skupin (tabulka 4): 1) pacienti s nízkým rizikem, u nichž je pětileté přežití >90 % a kteří po operaci nevyžadují adjuvantní léčbu, a 2) pacienti s vysokým rizikem, u nichž je vyšší pravděpodobnost recidivy po 5 letech (riziko recidivy 20-40 %) a mohou mít prospěch z adjuvantní léčby.

  Tabulka 4. Rizikové skupiny u časného karcinomu vaječníků
  NÍZKÉ RIZIKO	VYSOKÉ RIZIKO
  IA-IB stupeň 1	Stupeň 2-3 IC-.II Čisté buňky
  Žádná indikace k adjuvantní chemoterapii	Ano indikace k adjuvantní chemoterapii

  Existují údaje z klinických studií, které prokazují, že podávání adjuvantní chemoterapie studie prokazující, že chemoterapie založená na cisplatině nebo karboplatině prodlužuje přežití u žen s časným stadiem karcinomu vaječníků, které mají špatný prognostický faktor.

  Nejlepší režim chemoterapie v této situaci ani optimální počet cyklů nejsou definovány. Mělo by být použito schéma obsahující karboplatinu nebo cisplatinu a měly by být podány alespoň 3-4 cykly. Nejčastěji se používá léčba paklitaxelem a karboplatinou.

  Závěrem lze říci, že v zájmu prevence recidivy a prodloužení přežití většina pacientů obvykle podstupuje adjuvantní léčbu chemoterapií založenou na paklitaxelu a karboplatině. Pouze u pacientů s velmi časnými nádory nízkého stupně IA-IB (grade 1) se doporučuje pouze sledování, protože samotná operace je prakticky kurativní.

  CHIRURGIE V POKROČILÝCH STADIÍCH

  Chirurgie v pokročilých stadiích

  U pacientek v pokročilých stadiích gynekologický chirurg při otevření pobřišnicové dutiny obvykle zjistí, že nádor se rozšířil mimo vaječníky a má v dutině břišní a pánevní mnohočetné implantáty různých velikostí.

  U těchto pacientek by kromě chirurgického zákroku prováděného v časných stadiích (odstranění dělohy, vaječníků a tuku před střevem – momentektomie) mělo být provedeno odstranění co největší části viditelného nádoru.

  Cílem je pokusit se odstranit veškerý viditelný nádor, protože je známo, že pacienti, kteří nezanechají makroskopicky viditelný nádor, mají lepší přežití než ti, u nichž zůstane reziduální nádor.

  Tento typ operace se nazývá „cytoreduktivní“ a na rozdíl od jiných malignit existuje souvislost mezi kvalitou operace a přežitím pacienta.

  Pokud není viditelné reziduální onemocnění, hovoří se o „optimální cytoredukci“ a v těchto případech se zvyšuje šance na přežití.

  Léčba chemoterapií v pokročilém stadiu

  Podle načasování zahájení chemoterapie ve vztahu k operaci se odvozují dvě terapeutické možnosti:

  Neoadjuvantní chemoterapie
  Tato je definována jako léčba chemoterapií před operací.
  Měla by být zvažována pouze u pacientů ve velmi pokročilém stadiu s velmi velkým nebo rozsáhlým nádorem, kde chirurg předpokládá, že optimální operace (bez reziduálního nádoru) není možná.

  Léčebné režimy a podávané léky jsou stejné jako u adjuvantní chemoterapie, která je popsána níže. Obvykle se podávají 3 nebo 4 léčby.

  Neoadjuvantní chemoterapie má za cíl dosáhnout dostatečného zmenšení nádoru pro následnou operaci s větší šancí na dosažení optimální cytoredukce.

  Chirurgický zákrok po neoadjuvantní chemoterapii se nazývá intervalová operace.

  Adjuvantní chemoterapie

  Současnou standardní a nejčastěji používanou léčbou je kombinace paklitaxelu a karboplatiny podávaná intravenózně každých 21 dní po dobu 6 cyklů.

  Paklitaxel lze podávat také v týdenním režimu. Tento plán, který nazýváme „hustá dávka“. Nebylo prokázáno, že by byla lepší než standardní léčba.

  Nejčastější nežádoucí účinky kombinace paklitaxelu a karboplatiny jsou:

  – Nevolnost a zvracení.

  – Alopecie.

  – Snížení počtu bílých krvinek (leukopenie), krevních destiček (trombopenie) a červených krvinek (anémie), které vzácně způsobují epizody horečky v důsledku snížení obranyschopnosti nebo krvácení v důsledku snížení počtu krevních destiček.

  – Senzorická neuropatie, spočívající v poruchách citlivosti nohou a rukou s distribucí v rukavicích a ponožkách, charakterizovaná: brněním, křečemi, bolestí, ztrátou citlivosti…

  – Myalgie a artralgie, spočívající v mírných (někdy silných) bolestech svalů a kloubů, které se objevují 2-5 dní po podání paklitaxelu a obvykle spontánně odezní během 3-4 dnů.

  Intraperitoneální chemoterapie

  Intraperitoneální chemoterapie je podávání chemoterapie přímo do dutiny břišní prostřednictvím katétru.

  Tento typ léčby je založen na několika principech:

  • Karcinom vaječníků je onemocnění omezené na peritoneální dutinu téměř po celou dobu svého průběhu.
  • Léky podávané přímo do peritoneální dutiny dosahují v dutině mnohem vyšší koncentrace než při intravenózním podání.
  • U karcinomu vaječníků existuje vztah mezi dávkou a odpovědí chemoterapie.
  • Intraperitoneální chemoterapie prochází do nádoru pouze několik milimetrů, takže tento postup lze použít pouze u pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků, u nichž je dosaženo úplné cytoredukce (žádný reziduální nádor) nebo reziduálních implantátů menších než 10 mm.

  Omezení intraperitoneální chemoterapie spočívají především v komplikacích souvisejících s katétrem a postupem:

  • Bránění průtoku nebo špatná distribuce léčby.
  • Infekce: peritonitida, břišní stěna nebo katétr.
  • Perforace střeva.

  Existují údaje ze srovnávacích klinických studií, které prokazují delší přežití při intraperitoneálním oproti intravenóznímu podání chemoterapie u pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků po kompletní cytoredukci (bez reziduálního nádoru) nebo s reziduálními implantáty menšími než 10 mm).

  Schéma, které prokázalo nejzřetelnější přínos, se skládá z paklitaxelu podaného intravenózně 1. den, cisplatiny podané intraperitoneálně 2. den a paklitaxelu podaného intraperitoneálně 8. den, přičemž cykly se opakují každých 21 dní.

  Také tyto studie ukázaly, že v současnosti dostupná schémata intraperitoneální chemoterapie jsou výrazně toxičtější než schémata intravenózní.

  To znamená, že kandidáty na tento léčebný systém jsou pouze pacienti, kteří mají dobrý celkový klinický stav, který jim umožňuje tolerovat léčbu.

  Ve skutečnosti je při výše uvedeném schématu pouze 40 % pacientů schopno dokončit 6 léčebných kúr. Zbytek musí předčasně ukončit léčbu kvůli nežádoucím účinkům.

  Mezi nežádoucí účinky, které jsou častější při intraperitoneální chemoterapii, patří: leukopenie, nevolnost a zvracení, bolesti břicha, infekce, únava, periferní neuropatie, renální a metabolické poruchy.

  Intraperitoneální chemoterapie je v současné době považována za standardní možnost u pacientů s optimální cytoredukcí vzhledem k prokázanému prodloužení přežití. Je to alternativa, kterou je třeba zvážit ve specializovaných centrech u pacientů s dobrým celkovým stavem a adekvátním chirurgickým zákrokem.

  Přídavná léčba spojená se standardní chemoterapií

  Antiangiogenní léčba

  Antiangiogenní léčba spočívá v podávání léků, které blokují vývoj krevních cév, které nádor potřebuje pro svůj rozvoj a proliferaci.

  Jediným antiangiogenním lékem schváleným u karcinomu vaječníků je bevacizumab pro použití v kombinaci s chemoterapií u pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem vaječníků. Jeho schválení jako součást úvodní léčby je doporučeno pro pacientky s horší prognózou (stadium IV nebo pacientky s reziduálním onemocněním po operaci). Jeho schválení se vztahuje i na případy, kdy došlo k recidivě onemocnění.

  Bevacizumab je monoklonální protilátka, která blokuje vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a podává se intravenózně každých 21 dní. Jeho kombinace s chemoterapií (paklitaxel a karboplatina) a následná několikaměsíční léčba samotným bevacizumabem u pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků prokázala mírné prodloužení doby s kontrolovaným onemocněním.

  Hlavními nežádoucími účinky spojenými s bevacizumabem jsou hypertenze a proteinurie (ztráta bílkovin v moči). Dalšími závažnými, ale naštěstí vzácnými nežádoucími účinky jsou trombóza, krvácení, střevní perforace nebo píštěle.

  Inhibitory PARP

  V posledních letech byly vyvinuty nové léky zvané inhibitory PARP, zejména pro pacientky s karcinomem vaječníků, které mají změny v tzv. reparačních drahách DNA. Tyto změny se objevují zejména u žen, které jsou nositelkami mutací v genech BRCA.

  Přibližně 20 % pacientek s karcinomem vaječníků má tyto mutace, ale dalších 20-30 % má nějaké změny v opravných drahách DNA. Inhibitory PARP jsou účinné zejména v prvním i druhém případě.

  Schváleny jsou tři léky: Olaparib, Niraparib a Rucaparib, ale schválení je v současné době omezeno na pacienty s relabovaným onemocněním. Vynikající výsledky nejnovějších studií tohoto typu léku ve spojení s úvodní chemoterapií však naznačují, že bude ve Španělsku brzy schválen pro léčbu první linie po operaci (olaparib byl schválen Evropskou agenturou pro léčivé přípravky, EMA).

  PŘÍPRAVA RELAPSŮ

  70 % pacientek s karcinomem vaječníků je diagnostikováno v pokročilém stadiu (stadium III a IV). Navzdory adekvátní počáteční léčbě a účinnosti léků dochází u velkého počtu pacientů (50-90 %) k relapsu.

  Časté jsou vícenásobné recidivy, a proto je u každého relapsu nutná jiná léčba.

  U většiny pacientů je léčba relapsu opět založena na chemoterapii spojené pokud možno s bevacizumabem nebo inhibitory PARP. Cílem léčby je prodloužení přežití, zlepšení symptomů a zachování kvality života.

  U vybraných pacientů (s omezeným a/nebo pozdním relapsem a dobrým celkovým klinickým stavem) lze zvážit i šetřící operaci.

  Existuje několik léků a jejich kombinací, které se ukázaly jako užitečné při léčbě relapsu u pacientek s karcinomem vaječníků. Výběr jedné nebo druhé léčby je založen na různých klinických kritériích, mezi něž patří:

  • Přítomnost nebo nepřítomnost mutací BRCA.
  • Odpověď na předchozí léčbu chemoterapií.
  • Časový interval od ukončení této léčby s ohledem na počet a typ absolvované léčby (platinová, neplatinová, biologická a typ).
  • Reziduální toxicita předchozí léčby.
  • Situace pacienta.
  • Fyzický stav pacienta.

  Pravděpodobnost odpovědi na druhou nebo následující linii léčby při relapsu závisí na výše uvedených faktorech. U pacientů, kteří původně reagovali na léčbu platinou a mají intervaly bez léčby delší než 6-12 měsíců, je větší pravděpodobnost, že budou reagovat na opětovné zavedení kombinace platiny, pokud se u nich neprojeví toxicita nebo nesnášenlivost. Alternativně jsou k dispozici bezplatinové varianty.

  Schémata, která mají v současné době největší vědeckou podporu (odvozenou ze srovnávacích klinických studií), jsou paklitaxel-karboplatina, karboplatina-gemcitabin a pegylovaná lipozomální karboplatina-doxorubicin.

  Naproti tomu opětovné nasazení platiny u pacientů s časnými relapsy vede ke špatné odpovědi na platinu, takže je nutné zvolit jiné léky nebo doporučit účast v klinické studii.

  Logicky je u této skupiny pacientů hlavním cílem léčby zvládnout příznaky spojené s onemocněním a dbát na to, aby se nezhoršila jejich kvalita v důsledku vedlejších účinků léčby.

  Léčba bevacizumabem v relapsu

  Kromě jeho schválení v léčbě první linie, jak je uvedeno v předchozí části, je bevacizumab zařazen do léčby relapsu, a to jak v situaci pozdního relapsu (citlivého na platinu), tak časného relapsu (rezistentního na platinu). V obou případech v kombinaci s chemoterapií.

  Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií vede k delší a trvalejší odpovědi ve srovnání se samotnou chemoterapií. Jeho doporučení může vyloučit některé pacientky, které se na základě kritérií pro schválení nekvalifikují pro jeho použití.

  Léčba inhibitory enzymu PARP v relapsu

  U pacientek s recidivujícím onemocněním, které znovu odpovídají na léčbu platinou a které nesou mutace v genech BRCA1 a BRCA2 (20 %) nebo mají mutaci v této dráze, byl pozorován velký přínos při léčbě inhibitory PARP.

  V současné době jsou ve Španělsku schváleny tři léky pro pacienty v relapsu, kteří zůstávají citliví na platinu: Olaparib, Niraparib a Rucaparib. Všechny se podávají jako udržovací léčba po léčbě chemoterapií na bázi platiny.

  Úroveň jejich účinnosti je velmi podobná a liší se v některých nežádoucích účincích. Mohou mezi nimi být i malé rozdíly v závislosti na mutačních charakteristikách pacientek.

  Klinické studie u karcinomu vaječníků

  Celkové výsledky současné léčby pokročilého karcinomu vaječníků nejsou zcela uspokojivé, ať už proto, že je diagnostikován v pokročilém stadiu, nebo proto, že léčba má někdy omezenou účinnost.
  Klinické studie s novými léky zkoumají nové léčebné postupy nebo terapeutické strategie s cílem zvýšit míru vyléčení.
  Klinické studie navrhují lidé s odbornými znalostmi v oblasti léčby rakoviny vaječníků, jsou prováděny podle přísného protokolu pod dohledem kvalifikovaného týmu a vyžadují povolení zdravotnických orgánů a etických komisí.
  Nejnovější inkorporací, která je již ve Španělsku k dispozici, jsou inhibitory PARP.
  Další molekuly, například související s imunoterapií, jsou ve fázi studií. V pokročilé fázi se také zkoušejí různé kombinace antiangiogenních léků s inhibitory PARP a těch druhých s imunoterapií.
  Díky klinickým studiím víme, které z nových léků, které se objevují, skutečně slouží k prodloužení přežití pacientek s karcinomem vaječníků.

  .