– Pro léčbu postmenopauzálních symptomů by měla být HRT zahájena pouze u symptomů, které nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech by mělo být alespoň jednou ročně provedeno pečlivé zhodnocení rizik a přínosů a v HRT by se mělo pokračovat pouze tak dlouho, dokud přínosy převažují nad riziky.
– Důkazy týkající se rizik spojených s HRT při léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u žen starších.
Lékařské vyšetření/sledování
Před zahájením nebo opětovným nasazením HRT by měla být odebrána kompletní osobní a rodinná anamnéza. Fyzikální vyšetření (včetně pánevního a prsního) by se mělo řídit tímto a kontraindikacemi a upozorněními pro užívání. Během léčby se doporučují pravidelné kontroly s frekvencí a charakterem přizpůsobeným konkrétní ženě. Ženy by měly být poučeny, jaké změny v prsou by měly hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Rakovina prsu“). Vyšetření, včetně mamografie, by měla být prováděna v souladu s aktuálně uznávanými screeningovými postupy, upravenými podle klinických potřeb dané osoby.
V případě vaginálních infekcí by tyto měly být léčeny před zahájením léčby přípravkem Ovestin krém.
Stavy, které vyžadují dohled
– Pokud je přítomen některý z následujících stavů, vyskytl se již dříve a/nebo se zhoršil během těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, měla by být pacientka pod pečlivým dohledem. Je třeba vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Ovestin krém opakovat nebo zhoršit, zejména:
– Leiomyom (děložní myomy) nebo endometrióza
– Anamnéza nebo rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
– Rizikové faktory estrogen dependentních nádorů, např.např. dědičnost 1. stupně pro rakovinu prsu
– Hypertenze
– Poruchy jater (např. adenom jater)
– Diabetes mellitus s postižením cév nebo bez něj
– Cholelitiáza
– Migréna nebo (silné) bolesti hlavy
– Systémový lupus erythematodes.
– Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)
– Epilepsie
– Astma
– Otoskleróza
Důvody pro okamžité ukončení léčby:
Léčba by měla být přerušena v případě zjištění kontraindikace a v následujících situacích:
– Žloutenka nebo zhoršení funkce jater
– Výrazné zvýšení krevního tlaku
– Nový výskyt bolestí hlavy migrenózního typu
. Těhotenství
Endometriální hyperplazie
– U žen s intaktní dělohou se při dlouhodobém podávání samotných systémových estrogenů zvyšuje riziko hyperplazie a karcinomu endometria.
– U vaginálního krému a pesarů Ovestin zůstává systémová expozice estriolu blízká normálnímu postmenopauzálnímu rozmezí, pokud se používá při podávání dvakrát týdně, nedoporučuje se přidávat progestagen.
– Endometriální bezpečnost dlouhodobého (více než jeden rok) nebo opakovaného používání lokálních vaginálně podávaných estrogenů je nejistá. Proto by v případě opakované léčby měla být léčba přezkoumána alespoň jednou ročně.
– Nekompenzovaná stimulace estrogeny může vést k premaligní transformaci v reziduálních ložiscích endometriózy. Proto se doporučuje opatrnost při používání tohoto přípravku u žen, které podstoupily hysterektomii z důvodu endometriózy, zejména pokud je známo, že mají reziduální endometriózu.
– Pokud se kdykoli během léčby objeví krvácení nebo špinění, je třeba vyšetřit důvod, což může zahrnovat biopsii endometria k vyloučení malignity endometria.
– Aby se zabránilo stimulaci endometria, neměla by denní dávka překročit 1 aplikaci (0,5 mg estriolu) ani by se tato maximální dávka neměla používat déle než několik týdnů (maximálně 4 týdny). Jedna epidemiologická studie prokázala, že dlouhodobá léčba nízkými dávkami perorálního estriolu, nikoli však vaginálního estriolu, může zvyšovat riziko vzniku rakoviny endometria. Toto riziko se zvyšovalo s délkou léčby a vymizelo do jednoho roku po jejím ukončení. Zvýšené riziko se týkalo především méně invazivních a vysoce diferencovaných nádorů.
Následující rizika byla spojena se systémovou HRT a platí v menší míře pro vaginální krém a pesary Ovestin, jejichž systémová expozice estriolu zůstává v normálním postmenopauzálním rozmezí při podávání dvakrát týdně. Měly by však být zváženy v případě dlouhodobého nebo opakovaného užívání tohoto přípravku.
Karcinom prsu
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy nenaznačují zvýšení rizika karcinomu prsu u žen bez anamnézy karcinomu prsu užívajících nízké dávky vaginálně aplikovaných estrogenů. Není známo, zda nízké dávky vaginálních estrogenů stimulují recidivu rakoviny prsu.
HRT, zejména kombinovaná léčba estrogeny a progestageny, zvyšuje hustotu mamografických snímků, což může nepříznivě ovlivnit radiologickou detekci rakoviny prsu. Klinické studie uvádějí, že pravděpodobnost vzniku zvýšené mamografické hustoty je nižší u subjektů léčených estriolem než u subjektů léčených jinými estrogeny.
Není známo, zda přípravek Ovestin s sebou nese stejné riziko. V několika populačních studiích případů a kontrol bylo zjištěno, že estriol není spojen se zvýšeným rizikem rakoviny prsu, na rozdíl od jiných estrogenů. Klinické důsledky těchto zjištění však zatím nejsou známy. Proto je důležité, aby bylo riziko diagnózy rakoviny prsu s pacientkou prodiskutováno a zváženo oproti známým přínosům HRT.
Rakovina vaječníků
Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko u žen užívajících pouze estrogenovou systémovou HRT, které se projeví do 5 let užívání a po ukončení užívání se časem snižuje.
Žilní tromboembolie
– Systémová HRT je spojena s vyšším relativním rizikem vzniku žilní tromboembolie (VTE), tj. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později.
– Pacientky se známými trombofilními stavy mají zvýšené riziko VTE a HRT může toto riziko ještě zvýšit. HRT je proto u těchto pacientek kontraindikována (viz bod 4.3).
– Mezi obecně uznávané rizikové faktory VTE patří osobní anamnéza nebo rodinná anamnéza, těžká obezita (BMI > 30 kg/m2) a systémový lupus erythematodes (SLE). Neexistuje shoda ohledně možné role křečových žil při VTE.
– Stejně jako u všech pooperačních pacientů je třeba zvážit profylaktická opatření k prevenci VTE po operaci. Pokud má po elektivní operaci následovat delší imobilizace, doporučuje se dočasné přerušení HRT o 4 až 6 týdnů dříve. Léčba by neměla být znovu zahájena, dokud není žena zcela mobilizována.
– U žen bez osobní anamnézy VTE, ale s příbuzným prvního stupně s anamnézou trombózy v mladém věku, může být screening nabídnut po pečlivém poučení o jeho omezeních (screeningem je identifikována pouze část trombofilních defektů). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který se u rodinných příslušníků vyskytuje v segregaci s trombózou, nebo pokud je defekt „závažný“ (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.
– U žen, které již užívají chronickou antikoagulační léčbu, je třeba pečlivě zvážit přínos a riziko užívání HRT.
– Pokud se po zahájení léčby objeví VTE, je třeba léčbu přerušit. Pacientky by měly být informovány, aby okamžitě kontaktovaly svého lékaře, pokud si uvědomí potenciální tromboembolický příznak (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na hrudi, dušnost).
Koronární arteriální onemocnění (CAD)
Pouze estrogeny
Randomizovaná kontrolovaná data nezjistila žádné zvýšené riziko CAD u hysterektomovaných žen užívajících systémovou léčbu pouze estrogeny.
Ischemická mozková příhoda
Systémová léčba pouze estrogeny je spojena s až 1,5násobným zvýšením rizika ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou od menopauzy. Protože je však základní riziko cévní mozkové příhody silně závislé na věku, celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HRT se s věkem zvyšuje (viz bod 4.8).
Jiné stavy
– Estrogeny mohou způsobovat retenci tekutin, a proto by měly být pacientky se srdeční nebo renální dysfunkcí pečlivě sledovány. Pacientky s terminální renální insuficiencí by měly být pečlivě sledovány, protože se očekává zvýšení hladiny cirkulujících účinných látek přípravku Ovestin krém.
– Ženy s již existující hypertriglyceridémií by měly být během substituční estrogenové nebo hormonální substituční léčby pečlivě sledovány, protože při léčbě estrogeny u tohoto stavu byly hlášeny vzácné případy velkého zvýšení plazmatických triglyceridů vedoucí k pankreatitidě.
– Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího se na štítnou žlázu (TBG), což vede ke zvýšení celkového množství cirkulujícího hormonu štítné žlázy, měřeného pomocí jodu vázaného na bílkoviny (PBI), hladiny T4 (sloupcově nebo radioimunoanalýzou) nebo hladiny T3 (radioimunoanalýzou). Vychytávání T3 pryskyřicí je snížené, což odráží zvýšený TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 se nemění. V séru mohou být zvýšeny další vazebné proteiny, tj. globulin vázající kortikoidy (CBG), globulin vázající pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení cirkulujících kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů se nemění. Ostatní plazmatické proteiny mohou být zvýšeny (angiotenzinogen/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplazmin).
– Užívání HRT nezlepšuje kognitivní funkce. Existují určité důkazy o zvýšeném riziku pravděpodobné demence u žen, které začnou užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující pouze estrogeny po dosažení věku 65 let.
– Ovestin krém obsahuje cetylalkohol a stearylalkohol. Ten může způsobit lokální kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu).
Současné užívání léků na hepatitidu C
– Během klinických studií s kombinovaným lékovým režimem ombitasvir hydrát/paritaprevir hydrát/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj bylo zvýšení ALT na více než 5násobek horní hranice normy (ULN) významně častější u žen užívajících léky obsahující ethinyl estradiol. U žen užívajících jiné estrogeny než ethinyl estradiol, jako jsou estradiol, estriol a konjugované estrogeny, byla četnost zvýšení ALT podobná jako u žen, které žádné estrogeny neužívaly; vzhledem k omezenému počtu subjektů užívajících tyto jiné estrogeny je však při současném podávání s kombinovaným lékovým režimem ombitasvir hydrát/paritaprevir hydrát/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj na místě opatrnost. (Viz bod 4.5)
.