Immunopatologie vysoce virulentních patogenů: poznatky z viru Ebola

Virus Ebola je obalený negativní RNA virus z čeledi Filoviridae, skupiny virů schopných vyvolat těžký syndrom hemoragické horečky u lidí a primátů. Virus byl poprvé rozpoznán v roce 1976 během epidemie v údolí řeky Ebola v africkém Zairu (nyní Demokratická republika Kongo). Druhé ohnisko způsobené odlišným, ale příbuzným virem propuklo později téhož roku v Súdánu1,2. Od objevení viru ve střední Africe se během posledních 30 let opakovaně objevilo několik ohnisek, včetně současného potvrzeného ohniska (11. září 2007) v Demokratické republice Kongo (http://www.who.int/csr/don/2007_09_11/en/index.html). Ačkoli rezervoár viru v přírodě a okruh mezihostitelů nejsou zcela známy, nedávné studie zjistily, že kaloňové mohou podporovat replikaci viru ebola, což naznačuje, že tato zvířata mohou být zapojena do životního cyklu viru3. Přirozený hostitel viru ebola při absenci aktivních ohnisek spolu s důležitou otázkou, jak se virus přenáší mezi různými druhy, však představuje trvalý předmět zkoumání.

K nákaze člověka obvykle dochází po přímém kontaktu s virem u mrtvých nebo infikovaných lidí nebo volně žijících zvířat s následným přenosem z člověka na člověka. Filoviry se do těla dostávají přes slizniční povrchy nebo kožní oděrky nebo při použití kontaminovaných jehel4 (obr. 1a). Nástup onemocnění vyvolaného virem ebola je náhlý, s inkubační dobou 4 až 10 dní. Pacienti zpočátku vykazují nespecifické příznaky podobné chřipce, jako je horečka, zimnice, malátnost, bolesti svalů a hlavy. Následovat mohou bolesti břicha, nevolnost a zvracení, může se objevit i kašel, bolesti v krku nebo průjem. Kolem pátého dne se často objeví vyrážka, která je charakteristickým znakem filovirové infekce. V důsledku rozsáhlé virové replikace dochází k systémovým, gastrointestinálním, respiračním, cévním a neurologickým projevům a k nekróze mnoha orgánů, včetně jater, sleziny, ledvin a gonád5 . Terminální stadium onemocnění je charakterizováno poruchami koagulace, jako je diseminovaná intravaskulární koagulace, problémy s distribucí tekutin, hypotenze a krvácení v důsledku zánětu a poškození jater, narušení tkání a poruchy funkce endoteliální bariéry, která vede ke zvýšené propustnosti cév. Ve smrtelných případech nastává smrt obvykle mezi 7. a 16. dnem po infekci v důsledku selhání mnoha orgánů a nástupu syndromu, který se podobá těžkému septickému šoku6. V současné době neexistují žádné protivirové léky k léčbě infekce a úmrtnost u virulentnějších druhů viru Zaire a Sudan se pohybuje v rozmezí 40-90 %7.

Imunitní odpověď hostitele na fatální infekci virem Ebola

Neřízená virová replikace viru Ebola je ústředním bodem jeho patogeneze, a to jak kvůli jeho cytopatickým účinkům, tak proto, že vyvolává výraznou dysregulaci imunitní odpovědi hostitele. K poškození imunitního systému vyvolanému virem dochází různými mechanismy. Studie na nehumánních primátech i morčatech zvyšují možnost, že monocyty, makrofágy a dendritické buňky jsou časnými a preferovanými místy virové replikace8,9 , i když je stále možné, že virus je na těchto buňkách přítomen spíše prostřednictvím vazby na lektinové receptory než aktivní replikací in vivo. Předpokládá se, že tyto buňky slouží jako prostředek pro přenos viru lymfatickým řečištěm10. Následuje další replikace viru a poté systémové šíření do dalších orgánů a tkání (obr. 1b). Ačkoli je virus pozorován v retikuloendoteliálním systému, v průběhu infekce je v lymfatikách nebo v infikovaných tkáních pozorován jen malý zánět.

Infekce monocytů a makrofágů vede k uvolňování prozánětlivých cytokinů a chemokinů, včetně tumor nekrotizujícího faktoru, interleukinu-1β, makrofágového zánětlivého proteinu-1α a reaktivních forem kyslíku a dusíku11,12 . Exprese těchto mediátorů pravděpodobně přitahuje do míst infekce více monocytů a makrofágů a může také přitahovat neutrofily. Ačkoli nedávné údaje naznačují, že nejsou produktivně infikovány, lidské neutrofily ošetřené filovirem in vitro vykazují rychlou aktivaci spouštěcího receptoru exprimovaného na myeloidních buňkách-1 (TREM-1)13; to vede k uvolňování dalších zánětlivých cytokinů a chemokinů, které přispívají k vazodilataci a zvýšené vaskulární permeabilitě. Kromě toho infikované monocyty a makrofágy exprimují na povrchu buněk tkáňový faktor, který se může podílet na vzniku koagulopatií14. Po produktivní infekci podléhají makrofágy ve velkém množství buněčné lýze a apoptóze15; nezdá se tedy, že by aktivované monocyty a makrofágy bránily šíření viru. Spíše mohou přispívat k šíření tím, že podporují replikaci viru nebo přenášejí virus vázaný na proteiny vázající lektiny na povrchu buněk v lymfatickém systému. A stejně jako neutrofily mohou monocyty a makrofágy také vylučovat rozpustné faktory, které zhoršují patogenní projevy onemocnění13.

Stejně jako monocyty a makrofágy jsou nezralé dendritické buňky (DC) „cílem“ viru eboly, a to buď prostřednictvím navázání virových částic interakcí s lektinem typu C exprimovaným v DC DC-SIGN, nebo prostřednictvím infekce interakcí s jinými receptory exprimovanými na povrchu buněk (obr. 1c). Dendritické buňky patří mezi nejúčinnější antigen prezentující buňky imunitního systému a vylučují důležité interleukiny a cytokiny, které zajišťují kritické spojení mezi vrozenou a adaptivní imunitní odpovědí na mnoho patogenů; DC infikované virem ebola mají tyto kritické funkce vážně narušeny. Lidské myeloidní DC infikované živým virem in vitro například nevylučují normální profil prozánětlivých cytokinů a kostimulačních molekul. Tyto buňky nejsou zralé ani aktivované a nejsou schopny regulovat molekuly hlavního histokompatibilního komplexu (MHC), a tím stimulovat T-buňky16,17. Naproti tomu léčba neinfekčními částicemi podobnými viru Ebola (VLP) aktivuje DC a stimuluje silnou zánětlivou odpověď18 , přičemž tento účinek závisí na mucinu podobné doméně obalového glykoproteinu19. Inhibice funkce DC živým nebo inaktivovaným virem, ale ne VLP, naznačuje, že potlačení funkce a zrání DC je pravděpodobně způsobeno přítomností virových proteinů nebo genomického materiálu, který není přítomen ve VLP. K objasnění škodlivých účinků infekce virem ebola na další subpopulace DC, zejména na plazmocytoidní DC, které jsou důležité v protivirové interferonové odpovědi, jsou zapotřebí další studie. Důsledky nefunkčních DCs zahrnují sníženou schopnost stimulovat humorální nebo buněčně zprostředkované imunitní odpovědi, což může přispívat k nedostatečné kontrole virové replikace.

Hlavní determinantou inhibičního účinku na vrozenou imunitní funkci je rezistence viru Ebola vůči antivirovým účinkům interferonu, která je pravděpodobně způsobena přerušením kritických drah interferonové odpovědi samotným virem20,21,22; produkce interferonu je blokována v makrofázích, mononukleárních buňkách periferní krve a DC infekcí virem Ebola in vitro a in vivo16,23 . Kromě toho je v buňkách infikovaných virem Ebola snížena exprese genů stimulovaných interferonem, které jsou důležité pro interferonovou odpověď typu I20,22,24 . Ukázalo se také, že interferonová odpověď je velmi důležitá pro výsledek onemocnění u myší. Imunokompetentní myši jsou vůči infekci virem Ebola odolné, ale myši, které postrádají receptor pro interferon-α/β nebo proteinový přenašeč a aktivátor signálu-1 (STAT1) nebo které jsou ošetřeny protilátkou proti interferonu, se stávají náchylnými k onemocnění25 , což zdůrazňuje kritickou úlohu interferonu při ochraně neinfikovaných buněk. Bylo identifikováno několik mechanismů rezistence viru ebola vůči interferonové odpovědi. Stejně jako některé jiné viry i virus Ebola kóduje specifické virové proteiny, které antagonizují interferonovou odpověď. Bylo prokázáno, že dva virově kódované proteiny, VP24 a VP35, interferují s indukcí interferonové odpovědi26,27,28 . VP24 přerušuje jadernou akumulaci STAT1, což vede k zablokování signalizace interferonu typu I a činí infikované buňky necitlivé na tuto protivirovou odpověď27. Ebola VP35 blokuje aktivitu interferonového regulačního faktoru 3 (IRF-3), čímž snižuje interferonovou odpověď26,28. Nedávno se ukázalo, že VP35 působí proti aktivitě proteinkinázy závislé na dvouvláknové RNA (PKR)29 . Kombinace těchto studií naznačuje, že virem indukovaná inhibice interferonové dráhy nejen snižuje interferonem stimulovanou transkripci genů, čímž zabraňuje stavu protivirové odpovědi, ale také přispívá k nižšímu počtu zralých a aktivovaných myeloidních DC, což následně brání aktivaci adaptivní imunitní odpovědi.

Překvapivě pacienti, kteří podlehnou infekci virem Ebola, vykazují jen málo známek aktivované adaptivní imunitní odpovědi. Adaptivní imunita je vážně narušena nejen kvůli nedostatku funkčních DC a dalších důležitých antigen prezentujících buněk, ale také proto, že u nakažených lidí a nehumánních primátů dochází k masivní apoptóze lymfocytů15,30,31 . Ačkoli lymfocyty nejsou cílem viru, značný počet z nich – s výjimkou B-buněk – prochází během nemoci apoptózou32; v důsledku toho se počet CD4+ a CD8+ T-buněk u smrtelných infekcí lidí a primátů před smrtí podstatně sníží30,31,33. Apoptóza lymfocytů je také běžným projevem jiných virových hemoragických horeček a je často pozorována během septického šoku34.

Studie s lymfocyty in vitro ukazují, že na těchto buněčných populacích je přítomno několik molekul podílejících se na spouštění apoptózy, včetně TRAIL a Fas-FasL15. Mechanismy odpovědné za tuto „vedlejší“ apoptózu jsou však stále předmětem zkoumání. Je možné, že zánětlivé mediátory a další faktory, jako je proapoptotický rozpustný faktor oxid dusnatý (NO) vylučovaný infikovanými makrofágy, jsou schopny vyvolat pozorovanou apoptózu lymfocytů. Alternativně může k tomuto jevu přispívat zhoršená funkce DC a celkový imunosupresivní stav31. Další možností je, že buněčná smrt je aktivně vyvolána přímými interakcemi mezi lymfocyty a virem Ebola nebo rozpustnými genovými produkty. Význam časných reakcí zahrnujících buňky vrozeného imunitního systému a/nebo rychlou adaptivní protilátkovou odpověď zdůrazňuje nedávná studie, která prokázala ochranu primátů nehumánních při postexpozičním podání vakcíny35.

Ačkoli filoviry patří mezi nejvirulentnější a nejsmrtelnější známé patogeny, někteří pacienti nakažení virem ebola se z infekce zotaví. Zjištění rozdílů v imunitní odpovědi mezi smrtelnými a nefatálními případy je důležité pro budoucí vývoj účinných terapií a vakcín. Byly zaznamenány specifické rozdíly v klinickém obraze a imunitní odpovědi u těch, kteří infekci virem Ebola podlehli, v kontrastu s těmi, kteří se z ní zotavili (tabulka 1). Z tohoto srovnání je zřejmé, že rozvoj antigenně specifické buněčné imunitní odpovědi koreluje s vyléčením viru. Studie prokazující antigenně specifickou buněčnou imunitní odpověď u očkovaných nehumánních primátů, kteří přežili infekční zátěž virem ebola36,37,38 , toto zjištění podporují. Kromě toho bylo zjištěno, že indukce humorální a CD8+ T buněčné odpovědi je nezbytná pro ochranu u myší vystavených smrtelné infekci virem Ebola39. Ochranná role imunoglobulinů však zůstává nejistá, protože nedávná zpráva naznačuje, že pasivní přenos neutralizující lidské monoklonální protilátky KZ52 není schopen kontrolovat infekci na modelu makaka40. Na základě těchto úvah je stále zřejmější, že k ochraně před fatální infekcí je nezbytná časná a silná, avšak přechodná vrozená imunitní odpověď a následná aktivace adaptivní imunitní odpovědi. Pokud se taková imunitní odpověď hostitele nevytvoří, virus unikne imunitní kontrole a infekce přejde do konečného stadia onemocnění.

Patogeneze infekce

Patologické změny pozorované u pacientů umírajících na infekci virem Ebola zahrnují poruchy koagulace, cévní propustnost, krvácení a nekrózu a selhání orgánů. Současná hypotéza předpokládá, že základním mechanismem patogeneze viru Ebola je poškození a poškození cév sekundárně v důsledku koagulačních abnormalit a zvýšené vaskulární permeability v důsledku uvolňování zánětlivých cytokinů a chemokinů infikovanými a aktivovanými monocyty a makrofágy a v důsledku přímého poškození endotelových buněk v důsledku virové replikace v pozdní fázi infekce41,42 . Je zřejmé, že kromě „cytokinové bouře“ může i samotný virus vyvolat imunosupresi a přímo poškodit hostitelské buňky4,43,44. Škodlivé projevy infekce tedy částečně pramení z faktorů vylučovaných z dysfunkčních imunitních buněk a částečně z viry indukovaného poškození hostitelských tkání a orgánů.

Virus eboly vykazuje in vitro tropismus k buňkám vrozeného imunitního systému i k endoteliálním buňkám, dendritickým buňkám a několika typům epiteliálních buněk. Replikace probíhá v infikovaných buňkách neobvykle vysokou rychlostí. Schopnost viru replikovat se v různých typech buněk je in vivo méně dobře charakterizována. Kromě toho je viremii u infikovaných pacientů obecně obtížné kvantifikovat6; nicméně přinejmenším v jednom ohnisku zairského druhu eboly45 byla zaznamenána virová nálož přesahující 106 jednotek tvořících plaky na mililitr séra (PFU/ml). Viremie u infikovaných nehumánních primátů může dosáhnout až 107 PFU/ml46. Lidé se smrtelnou infekcí mají až 1010 kopií virové RNA na mililitr, zatímco v séru těch, kteří infekci virem Ebola přežili, se jich nachází mnohem méně (107 kopií/ml) (viz tabulka 1)47. Vysoká míra virové replikace vede k lýze a nekróze buněk mnoha orgánů, včetně jater, sleziny, ledvin a gonád. Velká část pozorovaných nekróz je vyvolána virem, protože v infikovaných tkáních je malá infiltrace a v nekrotických zbytcích je přítomno mimořádné množství virových částic. Mikroskopické vyšetření infikovaných lidských tkání navíc ukazuje korelaci mezi poškozením tkání a přítomností virových antigenů, nukleové kyseliny a míst virové replikace4,43,44 . Toto pozorování naznačuje, že přímé virové poškození tkání a orgánů může vést k selhání orgánů a šoku.

Infekce určitých typů buněk hraje důležitou roli v patogenezi viru Ebola. Předpokládá se, že infekce buněk vrozené imunity je klíčová pro systémové šíření viru během lidské infekce8,10 . Infikované monocyty a makrofágy putují z místa infekce do lymfatických uzlin, kde se rekrutují další monocyty a makrofágy, které se pak stávají cílem infekce. Infekce těchto buněk vede k dalšímu zesílení a šíření viru lymfatickým systémem12. Kromě toho infekce a nekróza hepatocytů způsobuje poškození funkce jater. Jaterní enzymy jsou u většiny filovirových infekcí zvýšené48,49,50 a snížená funkce jater by mohla být příčinou snížené syntézy koagulačních faktorů a rozvoje koagulačních poruch, které jsou nápadné při fatální infekci. Konečně rozvoj šoku v pozdějších stadiích onemocnění je multifaktoriální a spolu s krvácením může být částečně způsoben infekcí a následnou nekrózou buněk kůry nadledvin50, protože tyto buňky jsou důležité pro regulaci krevního tlaku.

Postižení cév a glykoproteiny eboly

Postižení endotelu je výrazným rysem hemoragické horečky ebola. Ztráta cévní integrity je často pozorována u lidí a nehumánních primátů v pozdních stadiích onemocnění a je spojena s krvácením a nerovnováhou tekutin mezi tkáňovými prostory. Kompletní mechanismy vedoucí k propustnosti endotelu nebyly dosud objasněny. Několik studií ukázalo, že virem indukované uvolňování zánětlivých mediátorů zvyšuje vaskulární permeabilitu in vitro11,51 . Endotelové buňky jsou však cílem infekce v pozdějších stadiích onemocnění a přímou cytotoxicitu endotelových buněk vyvolanou virem nelze vyloučit jako mechanismus přispívající ke zvýšeným krvácivým projevům. Virový obalový glykoprotein GP byl totiž označen za jeden z hlavních faktorů poškození cévních buněk.

GP je jedním z nejstudovanějších proteinů viru Ebola kvůli jeho významu při vstupu viru a potenciálu jako cíle pro vývoj vakcíny. Jak již bylo zmíněno, je také předmětem intenzivního výzkumu kvůli své možné roli v patogenezi. Glykoprotein je zodpovědný za zacílení viru na buňky, které jsou důležité pro patogenezi. GP pravděpodobně hraje roli v imunitní supresi prostřednictvím svého vlivu na downregulaci povrchových buněčných proteinů nezbytných pro adhezi lymfocytů a prezentaci antigenu52,53 . Ačkoli někteří naznačují, že rozpustný GP může soutěžit o neutralizační protilátky, které by jinak mohly být namířeny proti virům nebo infikovaným buňkám54,55, ochranná role takových protilátek nebyla prokázána a biochemie a reaktivita rozpustného GP na protilátky se liší od reaktivity membránově vázaného trimerového hrotu56,57. Rozpustný GP však inhibuje aktivaci neutrofilů57 , což představuje další mechanismus, kterým může virová imunita ovlivňovat vrozenou zánětlivou odpověď. Vstup viru ebola závisí také na endosomálních katepsinech, enzymech kritických pro prezentaci antigenu58,59, a uvolnění katepsinů může přispívat k poškození buněk vyvolanému virem60.

Několik skupin prokázalo, že GP má přímý cytotoxický účinek. Yang a jeho kolegové zjistili, že ze sedmi virových genových produktů je GP zodpovědný za zaoblení a odtržení buněk v endoteliálních buňkách in vitro i ex vivo a že to může vést k podstatnému zvýšení vaskulární permeability61. Exprese GP ze všech čtyř druhů viru ebola vyvolává v buněčných liniích a primárních buňkách in vitro různý stupeň cytotoxicity, který je charakterizován zaoblením a oddělením buněk, po němž následuje jejich smrt61. Tyto účinky jsou zprostředkovány silně glykosylovanou doménou glykoproteinu podobnou mucinu. Ačkoli se o úloze cytotoxicity GP během živé virové infekce vedou diskuse62 , rozdíly v cytotoxicitě vyvolané GP korelují s mírou úmrtnosti různých druhů virů52,61 , což naznačuje, že tento genový produkt je v patogenezi onemocnění důležitý. Zdá se, že exprese membránově vázaného GP je během virové replikace přesně řízena mechanismem zahrnujícím transkripční editaci virovou polymerázou63. To naznačuje, že glykoprotein může být klíčovou virovou determinantou patogenity během infekce.

Takto se kombinují faktory vyvolané virem a faktory hostitele, aby vyústily v destruktivní cestu, v níž fatální odpověď na infekci virem Ebola vždy koreluje s potlačením imunity zprostředkované B i T buňkami. Pacienti, kteří se neuzdraví, nemají prakticky žádné protilátky specifické pro virový antigen. Nízké množství specifických imunoglobulinů Ms je přítomno pouze u 30 % smrtelně nakažených pacientů a specifické imunoglobuliny G nejsou detekovány30,64,65 . Zdá se, že iniciace cytotoxických T buněk nebo CD4+ pomocných T buněk je omezená, nejspíše v důsledku jejich vyčerpání ve fatálních případech. Deplece lymfocytů pravděpodobně zhoršuje nekontrolovanou replikaci viru v makrofázích a dalších zánětlivých buňkách. Proto je fatální infekce virem Ebola charakterizována rozsáhlou imunosupresí, pro kterou je typický rozvoj aberantní nespecifické a škodlivé vrozené imunitní odpovědi a malá nebo žádná stimulace antigenně specifické adaptivní odpovědi. Tato nedostatečná odpověď vede k ohromující virové zátěži a výsledné imunitou a virem zprostředkované patologii.

Význam pro další vysoce smrtící patogeny a budoucí výzkum

Zkoumáním imunitní odpovědi na vysoce virulentní patogeny, jako je virus Ebola, lze získat cenné poznatky o kritických vlastnostech imunitního systému hostitele. Zdá se, že jedním z trendů, který se objevuje, je, že smrtící, akutní patogeny mají tendenci zabíjet rychle, před rozvojem adaptivní imunitní odpovědi, zatímco chronické patogeny mohou přežívat a replikovat se navzdory adaptivní imunitní odpovědi. V tomto ohledu existují zajímavé paralely mezi infekcí virem ebola a vysoce patogenním virem chřipky z roku 1918 (viz doprovodný přehled Ahmeda a kolegů66). Kobasa a spolupracovníci například zjistili, že rekonstituovaný kmen chřipky z roku 1918 vykazuje vysokou úroveň virové replikace, která koreluje s makroskopickými lézemi v plicní tkáni infikovaných makaků kynomolgus67. Infekce na tomto zvířecím modelu vyvrcholila akutní respirační tísní a v drtivé většině případů skončila smrtí. Zajímavé je, že infikovaná zvířata byla schopna vytvořit imunitní odpověď, která byla v mnoha ohledech podobná reakcím pozorovaným při infekci ebolou u nehumánních primátů. Imunitní odpověď na chřipku z roku 1918 byla charakterizována aberantní interferonovou odpovědí a expresí abnormálně vysokých hladin cytokinů a chemokinů. Autoři dospěli k závěru, že vysokou letalitu chřipkového kmene z roku 1918 lze částečně přičíst vzniku atypické a škodlivé vrozené imunitní odpovědi, která není dostatečná pro ochranu.

Srovnání imunitních odpovědí na viry eboly a chřipky z roku 1918 naznačuje, že vysoká letalita těchto virů může být důsledkem kombinace škodlivých účinků vysokých virových titrů a přímého virového poškození a nespecifické a abnormálně trvalé vrozené imunitní odpovědi. Podobný obraz ohromující virémie, nedostatečné kontroly vrozenou imunitní odpovědí a selhání rozvoje adaptivní imunity byl pozorován i u jiných vysoce smrtících virů, včetně koronaviru těžkého akutního respiračního syndromu (SARS), viru Marburg, viru horečky Lassa a dalších. V každém případě se zdá, že virus způsobuje smrtelnou infekci svou ohromující replikací, ačkoli specifické receptory, buněčné a orgánové tropismy, mechanismy obcházení zánětu a imunity a přirozený rezervoár se mohou lišit.

Mnoho otázek ohledně mechanismů a plného rozsahu dysregulace imunity vyvolané virem zůstává nevyřešeno. Není například znám mechanismus apoptózy lymfocytů. Virus ebola se na tyto buňky přímo nezaměřuje, přesto se jejich počet rychle vyčerpá, jakmile jsou titry viru v hostiteli měřitelné. Vstupují tyto buňky do anergické terminální diferenciace v důsledku lokální cytokinové nerovnováhy, nebo dochází k aberantní destrukci cíle jinými imunitními buňkami? Není také známo, zda virus eboly vykazuje tropismus pro určitý DC, který by mohl zlepšit vyhýbání se protivirové odpovědi. Mechanismus, kterým je narušena prezentace antigenu DC, není znám. Úloha katepsinů v imunopatogenezi také není zcela objasněna; protože se katepsiny podílejí i na zpracování antigenů, je možné, že ovlivňují i adaptivní imunitní odpověď. Podobné otázky zůstávají ohledně podrobností virové replikace in vivo. Ačkoli virus eboly lze nalézt imunobarvením různých typů buněk, včetně makrofágů, DC a endoteliálních buněk, virus se váže na všudypřítomné lektinové receptory na mnoha z těchto buněk; není tedy jasné, zda přítomnost viru v dané buňce představuje aktivní replikaci nebo pouze vazbu na buněčný povrch. A konečně, role cytokinové bouře versus přímé cytotoxicity viru vůči endoteliálním buňkám zůstává předmětem mnoha spekulací, ale bohužel velmi málo údajů.

Koneckonců, mnoho z těchto otázek, včetně role specifických částí imunitního systému v ochraně, mohou vyřešit studie, které používají depleci protilátek in vivo proti cytokinům, cytokinovým receptorům a podskupinám lymfocytů v modelech infekce u nehumánních primátů. Dokud nebudou tyto důležité otázky vyřešeny, vysvětlují současné hypotézy patofyziologii vyvolanou virem ebola obecně: kombinace faktorů, včetně nekontrolovaných a nespecifických zánětlivých reakcí, virem vyvolané imunosuprese a přímé virové destrukce několika typů buněk, společně přispívá ke kolapsu cévního systému, multiorgánovému selhání a syndromu podobnému šoku při smrtelné infekci virem ebola.

.