Pyrofosfát je normální vedlejší produkt metabolismu. Bisfosfonáty jsou analogy pyrofosfátu, které mají silné inhibiční účinky na kostní resorpci. Jsou účinnými léky u kostních poruch charakterizovaných zvýšenou kostní resorpcí, jako je Pagetsova choroba, osteoporóza, hyperkalcemie při nádorových onemocněních, mnohočetný myelom a kostní metastázy. Bisfosfonáty se velmi účinně adsorbují na hydroxyapatit, krystalickou formu vápníku a fosfátu v kosti. To z nich činí užitečnou součást látek pro snímání kostí.
Farmakologické účinky všech bisfosfonátů jsou podobné, ale marketingové strategie farmaceutického průmyslu zaměřily různé sloučeniny na léčbu konkrétních poruch kostní resorpce.
Chemie bisfosfonátů
Pyrofosfát vzniká mnoha anabolickými procesy. Rychle se hydrolyzuje na dvě fosfátové skupiny, ze kterých se skládá. Pokud je spojovací atom kyslíku v molekule pyrofosfátu nahrazen atomem uhlíku, vzniká bisfosfonát (obr. 1). Tyto analogy jsou zcela odolné vůči hydrolýze a jsou chemicky velmi stabilní. Stejně jako pyrofosforečnany se bisfosfonáty vážou na hydroxyapatitové krystaly kosti a brání jejich růstu i rozpouštění.
Obr. 1 Chemická struktura pyrofosfátu a bisfosfonátů
Vztah mezi strukturou a aktivitou
Biologickou aktivitu bisfosfonátů lze modifikovat změnou struktury dvou postranních řetězců na atomu uhlíku. Vazba na kostní minerály závisí na struktuře P-C-P a zvyšuje se zařazením hydroxylové skupiny na R1. Struktura a trojrozměrná konfigurace postranního řetězce R2 určuje buněčné účinky bisfosfonátů a jejich relativní účinnost jako inhibitorů kostní resorpce. Každý bisfosfonát má svůj vlastní profil aktivity, který je určen jeho jedinečným postranním řetězcem (obr. 2).
| Obr. 2 Vztah mezi strukturou a účinností bisfosfonátů | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Vazba na hydroxyapatit a biologická aktivita bisfosfonátů závisí na skupině P-C-P a struktuře postranních řetězců R1 a R2. (Upraveno se souhlasem Russella et al, 1999).
* Označuje bisfosfonáty již schválené pro jednu nebo více indikací v jedné nebo více zemích |
Po slibném vývoji, který se ukázal v počátcích klinického použití etidronátu a klodronátu, byly syntetizovány novější bisfosfonáty obsahující primární atom dusíku v alkylovém řetězci (pamidronát, alendronát). Tím se antiresorpční účinnost zvýšila až stonásobně. Pozdější modifikace postranního řetězce R2 za vzniku sloučenin obsahujících terciární dusíkaté skupiny, jako je ibandronát a olpadronát, dále zvýšily účinnost. Dosud nejsilnější bisfosfonáty, risedronát a zoledronát, obsahují atom dusíku v heterocyklickém kruhu. V některých experimentálních systémech jsou až 10 000krát účinnější než etidronát. Ačkoli struktura postranního řetězce R2 je hlavním faktorem určujícím antiresorpční účinnost, obě fosfonátové skupiny jsou nutné k tomu, aby byla léčiva farmakologicky aktivní.
Klinická farmakologie
Bisfosfonáty se vyznačují špatnou střevní absorpcí, ale vysoce selektivní lokalizací a dlouhodobým ukládáním v kosti. Díky své stabilitě se bisfosfonáty vstřebávají, skladují a vylučují v nezměněné podobě.
Absorpce
Střevní absorpce je velmi nízká a proměnlivá (1-10 %). Probíhá pasivní difuzí v žaludku a horní části tenkého střeva a je snížena, pokud je lék podáván s vápníkem nebo železem. Bisfosfonáty se proto nikdy nepodávají v době jídla nebo s mléčnými výrobky.
Vylučování
Protože 20-80 % absorbovaného bisfosfonátu je rychle vychytáváno kostmi a zbytek se rychle vylučuje močí, je poločas bisfosfonátů v oběhu krátký (0,5-2 hodiny). Ukládání v kosti probíhá v místech kostní formace a resorpce. Této vlastnosti se využívá v nukleární medicíně, když se bisfosfonát značený techneciem 99 používá při skenování kostí.
Po vychytání v kosti a vyvolání účinku se bisfosfonáty v kosti ukládají. Poločas rozpadu se zdá být velmi dlouhý (pravděpodobně až několik let) kvůli tomuto ukládání ve skeletu. Právě toto prodloužené uchovávání ve skeletu vysvětluje, proč mohou být jednotlivé nebo krátké cykly intravenózních injekcí účinné po dlouhou dobu u pacientů s onemocněními, která mají vysoký obrat kostí, jako je Pagetsova choroba. Bisfosfonáty uložené hluboko v kosti jsou pravděpodobně neaktivní, ale je zřejmé, že při resorpčním procesu se jich může uvolnit značné množství.
Intravenózní podávání
Slabá a proměnlivá absorpce, prodloužený účinek s uložením v kosti spolu s vývojem nových, vysoce účinných bisfosfonátů mohou vysvětlit, proč je intermitentní intravenózní podávání účinné u poruch zvýšené kostní resorpce. Ačkoli úspěšné studie bisfosfonátů u osteoporózy používaly perorální formulace, současná studie zkoumá tříměsíční intravenózní injekce silného zástupce této třídy.
Intermitentní intravenózní infuze je úspěšným a vhodným prostředkem léčby hyperkalcemie u nádorových onemocnění, mnohočetného myelomu nebo kostních metastáz solidních nádorů. Se stále se zvyšující účinností bisfosfonátů se nyní studuje jednorázová rychlá intravenózní injekce jako alternativa k méně pohodlným a dlouhodobým infuzím.
Mechanismy účinku bisfosfonátů
Ektopická kalcifikace
Pyrofosfát inhibuje ektopickou kalcifikaci in vivo, a to byl jeden z prvních pozorovaných účinků bisfosfonátů.1 Etidronát zůstává bisfosfonátem, který při experimentálním nebo klinickém podání s největší pravděpodobností inhibuje kalcifikaci. Koncentrace etidronátu potřebné k inhibici kostní resorpce jsou podobné těm, které zabraňují kalcifikaci. To má tu nevýhodu, že pokud se etidronát nepodává opatrně a v omezeném dávkování, může dojít k výrazné nedostatečné mineralizaci kosti. S příchodem nových analogů bisfosfonátů měly změny postranních uhlíkových řetězců za následek postupné zvyšování jejich účinnosti jako inhibitorů kostní resorpce, takže v podstatě nemají žádný účinek na kalcifikaci.
Remodelace
Při podávání bisfosfonátů rostoucím potkanům se snižuje remodelace na koncích dlouhých kostí a vzniká abnormální tvar. Tento účinek se v současné době používá jako model pro odhad účinnosti nových sloučenin.
Resorpce
Bisfosfonáty jsou velmi účinné inhibitory kostní resorpce in vivo i in vitro.2 Působí rychle a maximální účinek a jeho trvání souvisí s dávkou. V orgánových kulturách kostí může být jakákoli léčba používaná ke zvýšení kostní resorpce inhibována bisfosfonáty. V mnoha těchto systémech orgánových kultur jsou vztahy mezi strukturou a účinkem pozorované u bisfosfonátů in vitro zachovány i ve studiích in vivo na potkanech. Při studiu resorpce izolovaných osteoklastů na kostních nebo dentinových plátcích je i ta inhibována bisfosfonáty. Zdá se, že bisfosfonáty jsou vychytávány osteoklasty aktivními na kosti a inhibují klíčové intracelulární procesy.
Osteoklastická a osteoblastická aktivita
Bisfosfonáty nemusí působit pouze přímým působením na osteoklasty. Mohou inhibovat aktivitu a proliferaci osteoblastů in vitro. Osteoblasty jsou důležitými stimulátory tvorby a aktivity osteoklastů a mnoho faktorů, které stimulují kostní resorpci, tak činí prostřednictvím účinku na osteoblasty. Jedním z možných mechanismů účinku bisfosfonátů je stimulace osteoblastů k produkci inhibitoru (inhibitorů) tvorby osteoklastů, a tedy i kostní resorpce.3
Nové poznatky o molekulárních mechanismech účinku bisfosfonátů
Molekulární mechanismy, kterými se tyto účinky na osteoklasty projevují, jsou v současné době odhalovány.4 První bisfosfonáty podobné pyrofosfátům (např. etidronát a klodronát) jsou inkorporovány do adenosintrifosfátu (ATP), zdroje energie v buňce. Vzniklé sloučeniny jsou odolné vůči hydrolýze a jejich hromadění vede k zániku osteoklastů.5
Není známo, zda se bisfosfonáty obsahující dusík také zabudovávají do ATP. Pravděpodobně nejsou, protože jejich buněčné účinky se projevují při mnohem nižších koncentracích než u bisfosfonátů první generace. Nedávno bylo prokázáno, že účinnější bisfosfonáty obsahující dusík inhibují enzymy mevalonátové dráhy.6 Tato biosyntetická dráha je zodpovědná za produkci cholesterolu a také isoprenoidních sloučenin (farnesyldifosfátu a geranylgeranyldifosfátu), které jsou nezbytné pro posttranslační modifikaci (prenylaci) malých GTPas. Tyto malé GTPázy jsou signální proteiny, které regulují řadu buněčných procesů, jako je rozrušování membrán, cytoskeletální organizace a obchodování s vezikuly, které jsou nezbytné pro funkci osteoklastů.
DALŠÍ ČTENÍ
Fleisch H. Bisfosfonáty při onemocnění kostí: z laboratoře k pacientovi. Vyd. 4. San Diego: Academic Press; 2000.
Rodan GA, Fleisch HA. Bisfosfonáty: mechanismy účinku. J Clin Invest 1996;97:2692-6.
Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, et al. The pharmacology of bisphosphonates and new insights into their mechanisms of action. J Bone Miner Res 1999;14 Suppl 2:53-65.
E-mail:
| Dotované recepty na bisfosfonáty | ||||
|
Bisfosfonáty jsou dostupné v rámci Programu farmaceutických výhod a Programu repatriačních farmaceutických výhod. Jejich užívání se zvyšuje, přičemž většinu receptů tvoří alendronát.
Bisfosfonáty: dotované recepty Údaje poskytl Podvýbor pro využití léčiv Poradního výboru pro farmaceutické výhody |
||||
.