Cette cartouche a été conçue par John Browning pour les premiers pistolets blowback dépourvus de mécanisme de verrouillage de la culasse. La cartouche a été conçue pour reproduire les performances d’une cartouche de .22 Long Rifle, lorsqu’elle est tirée par un canon de deux pouces. Le calibre .25 était la plus petite douille que Browning pouvait utiliser tout en laissant de la place pour une poche d’amorce. La conception de la balle en plomb graissée et enrobée, standard pour le .22 Long Rifle de l’époque, a été remplacée par un profil à nez rond et gainé de cuivre pour une alimentation plus fiable dans les pistolets à chargement automatique. Le poids de la balle était généralement de 50 grains, respectant la densité de section de la balle de calibre .22 de 40 grains.
La cartouche est de conception semi-remboursée, ce qui signifie que le rebord dépasse légèrement le diamètre de la base de la cartouche afin que celle-ci puisse avoir un espace de tête sur le rebord. Une rainure d’extracteur en retrait permet à l’extracteur de saisir la cartouche de manière fiable. C’est l’une des plus petites cartouches de pistolet à percussion centrale en production, et elle est couramment utilisée dans les petits pistolets dits « de poche ». Le .25 ACP s’est répandu après que Colt ait introduit aux États-Unis le vest pocket Fabrique 1905 (parfois appelé 1906) conçu par Browning, sous le nom de Colt Model 1908 Vest Pocket.
Bien que le .25 ACP ait été conçu pour les pistolets semi-automatiques, divers revolvers .25 ACP ont été produits au début du XXe siècle par des armuriers belges, français et allemands tels que Adolph Frank et Decker. À la fin du vingtième siècle, Bowen Classic Arms a produit un revolver Smith &Wesson personnalisé en .25 ACP.
Après la Seconde Guerre mondiale, le pistolet-mitrailleur italien Lercker a été chambré pour le .25 ACP, mais a atteint une faible diffusion.