Érosion gastrique

Animaux de laboratoire

Bien que les états inflammatoires dus à des micro-organismes soient généralement peu fréquents dans l’estomac, les singes peuvent présenter une variété d’organismes spiralés dans la muqueuse gastrique, dont certains ont été associés à une gastrite lymphocytaire avec intestination de la muqueuse ou atrophie.8 La gastrite est également signalée chez les singes de laboratoire en association avec la présence d’organismes Helicobacter.258 Comme dans l’affection analogue chez l’homme, l’estomac des animaux affectés présente une infiltration de la muqueuse par de petits lymphocytes et plasmocytes, associée à des changements réactifs ou atrophiques et à la présence de petites bactéries incurvées dans les glandes, mieux visibles avec la coloration de Warthin-Starry. Bien que Helicobacter pylori puisse infecter d’autres espèces, la plupart des animaux de laboratoire ne semblent pas développer la réponse inflammatoire observée chez les primates.259 Une exception semble être la gerbille de Mongolie, qui est considérée comme le modèle de choix dans l’étude de la gastrite, de l’ulcère gastrique et de la métaplasie en réponse à l’infection par Helicobacterpylori.260 Les souris C57BL et certaines autres souches semblent également développer des altérations similaires en réponse à Helicobacter felis.261

L’ulcération gastrique induite expérimentalement par le stress du froid ou de la contention est un phénomène particulièrement bien étudié chez les rongeurs.262 Il existe des différences de sensibilité à cette forme de stress entre les animaux de laboratoire. Par exemple, les rats Sprague-Dawley semblent moins sensibles aux effets ulcérogènes du stress par le froid ou la contrainte que les rats Wistar.262

Il existe généralement une bonne corrélation entre la toxicité induite par les médicaments dans le tractus gastro-intestinal chez les animaux de laboratoire et chez l’homme, bien que la prédiction du potentiel ulcérogène des médicaments chez l’homme sur la base de modèles animaux soit obscurcie par le manque de bonnes données comparatives chez les patients.206 Il existe de grandes différences dans le signalement des effets secondaires et des comparaisons correctes nécessitent non seulement des doses thérapeutiques équivalentes mais aussi des formes posologiques comparables.148,263

De plus, il peut être assez difficile de déterminer si les lésions inflammatoires dans l’estomac des animaux traités indiquent un réel risque ulcérogène pour le composé testé. Il y a peu de choses qui soient histologiquement spécifiques à l’ulcération de la muqueuse glandulaire gastrique induite par les médicaments. Des érosions et des ulcères se développent chez les animaux de laboratoire à la suite d’un stress, d’un reflux du contenu intestinal et de la bile, de modifications de la sécrétion d’acide et d’une hypoxie, tous ces phénomènes pouvant se développer dans les conditions rencontrées dans les études de toxicité à forte dose. L’obligation d’administrer le composé à tester à des doses élevées peut également entraîner la nécessité d’administrer des concentrations excessivement élevées de l’agent à tester, qui peuvent simplement endommager la muqueuse par suite d’une irritation locale d’une manière non pertinente pour les doses thérapeutiques utilisées dans la pratique clinique. Par exemple, il a été démontré que l’administration orale de solutions hyperosmolaires de substances tout à fait inoffensives telles que le glucose ou le chlorure de sodium peut provoquer une inflammation gastrique, des hémorragies, des érosions et des ulcères de la muqueuse gastrique du rat.264,265 Il a également été démontré que les solutions hyperosmolaires de chlorure de sodium induisent une augmentation de l’expression des enzymes du cytochrome P450 des sous-types CYP1A et CYP3A dans les cellules superficielles et fovéolaires de la muqueuse gastrique des rats, ce qui pourrait également modifier l’expression de l’activité xénobiotique265. L’association bien connue d’érosions et d’hémorragies gastriques avec l’urémie peut également se manifester après l’administration de fortes doses de médicaments tels que les diurétiques qui perturbent gravement l’équilibre hydrique et électrolytique11. Le synergisme entre l’action ulcérogène des médicaments et le stress est également un phénomène bien décrit.266,267 La déplétion protéique et la famine sont également capables d’induire une ulcération gastrique chez les rats.268

Chez les animaux de laboratoire, une variété de modèles différents de dommages gastriques induits par les médicaments a été décrite. Une étude de différents médicaments anti-inflammatoires administrés à des rats Sprague-Dawley à jeun dans des conditions identiques, a suggéré que les médicaments pouvaient être divisés en trois groupes en fonction de leurs profils de toxicité gastro-intestinale.269 Les médicaments immunologiques et les agents anticancéreux antiprolifératifs tels que l’azathiaprine, le cyclophosphamide, le méthotrexate et la D-pénicillamine ont produit une hémorragie de la muqueuse gastrique tandis que l’aspirine et les agents apparentés ont produit une hémorragie et des ulcères de la muqueuse gastrique. Les puissants anti-inflammatoires non stéroïdiens indométhacine et phénylbutazone ont provoqué une érosion et des ulcères de la muqueuse gastrique ainsi que des lésions de l’intestin grêle. Cependant, les nouvelles thérapies ciblées pour le traitement du cancer peuvent ne pas entrer dans ces catégories simples. Par exemple, un inhibiteur de la kinase cycline-dépendante qui a produit une nécrose unicellulaire dans l’intestin des rats traités, a également produit des dommages cellulaires (apoptose) dans les glandes gastriques du fundus et des régions pyloriques de façon plus marquée dans les zones basales et les régions isthmiques270.

Des études comparatives de doses orales uniques de plusieurs agents anti-inflammatoires non stéroïdiens à trois niveaux de dose différents chez le rat, utilisant une évaluation histologique et une mesure de la perte de sang fécale avec des cellules sanguines marquées au51 Cr, ont également montré que différents modèles d’ulcération peuvent être produits par différents agents lorsqu’ils sont administrés dans des conditions identiques271. Des doses orales uniques de certains anti-inflammatoires non stéroïdiens, dont l’aspirine, ont provoqué des lésions superficielles étendues et une desquamation de l’épithélium gastrique, avec peu ou pas d’inflammation, 6 heures après l’administration, qui ont complètement guéri 2 semaines plus tard. Ces lésions étaient associées à une perte de sang fécale transitoire. En revanche, l’indométhacine et l’ibuprofène ont produit à la fois des lésions gastriques et des ulcères circonscrits et pénétrants le long de la bordure mésentérique du jéjunum et de l’iléon. De plus, les ulcères étaient toujours présents après 2 semaines et étaient associés à une perte de sang prolongée ou biphasique. Les facteurs pharmacocinétiques peuvent également être importants. La solubilité des lipides dans l’environnement à faible pH de l’estomac peut influencer la pénétration locale dans la muqueuse.272

En outre, les conditions d’alimentation influencent la distribution des érosions et des ulcères chez les animaux de laboratoire. Chez les rats à jeun, les érosions dues au traitement par l’indométhacine se trouvent dans le corps de l’estomac alors que chez les rats nourris de manière conventionnelle, elles sont plus importantes dans l’intestin grêle. Une étude détaillée a montré que des rats nourris pendant une heure après un jeûne de 24 heures et ayant reçu une dose unique d’indométhacine dans les 2 heures suivant la réalimentation ont développé des érosions et des ulcères dans l’antre, principalement le long de la petite courbure. L’indométhacine administrée à des rats à jeun a produit des érosions dans la muqueuse corporelle.273

Un autre facteur qui doit être gardé à l’esprit est que l’administration chronique de composés ulcérogènes peut produire des apparences pathologiques très différentes de celles trouvées après l’administration d’une dose unique. Il a été démontré que l’administration d’aspirine à des rats pendant 4 semaines stimule la prolifération épithéliale du corps gastrique mais pas de la muqueuse antrale, peut-être par un effet sur l’adénosine 3′,5′ monophosphate cyclique (AMP cyclique) ou par l’augmentation du taux d’exfoliation épithéliale.274 Une telle réponse peut être à la base de la résistance accrue de la muqueuse gastrique aux effets chroniques de ces agents. Elle peut également expliquer la tendance à l’apparition d’ulcères dans l’antre après l’administration chronique de médicaments de type aspirine, car la réponse proliférative et vraisemblablement le potentiel adaptatif semblent moindres dans cette partie de la muqueuse gastrique.

Des variations inter-espèces et des différences entre les souches ont été signalées dans la réponse aux composés ulcérogènes. Une extravasation de globules rouges et des lésions vasculaires plus importantes ont été observées chez des rats traités à l’aspirine ou au bénoxprofène que chez des porcs ayant reçu des doses similaires.275

Il est également intéressant de noter que dans les modèles pharmacologiques animaux, notamment ceux utilisant le rat, les inhibiteurs de la COX-2 ont généralement semblé être moins ulcérogènes que les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens conventionnels, ce qui correspond à leurs effets rapportés chez les patients.276Cependant, le concept simple selon lequel l’inhibition de la COX-1 provoque des dommages gastro-intestinaux et l’inhibition sélective de la COX-2 n’est pas ulcérogène a été obscurci par un certain nombre d’observations expérimentales.281 Par exemple, l’inhibition de la COX-2 retarde la guérison de l’ulcère gastrique en interférant avec la prolifération cellulaire, l’angiogenèse et la maturation du tissu de granulation.282 De plus, des études de toxicité à haute dose ont révélé que les inhibiteurs de la COX-2 peuvent provoquer une ulcération gastro-intestinale. Par exemple, les rats, les chiens et les souris ont tous développé une ulcération gastrique ou pylorique lorsqu’ils ont été traités avec l’inhibiteur de la COX-2 célécoxib, bien que l’intestin grêle distal semble être plus nettement affecté.283 Il est intéressant de noter qu’il a également été démontré par immunocytochimie que la distribution de l’expression de la COX-2 dans les cellules interstitielles (monocytes, macrophages, fibroblastes et cellules endothéliales) de la lamina propria prédomine dans l’iléon distal, ce qui a conduit à suggérer que cela pourrait être un facteur de la plus grande sensibilité de l’iléon que de l’estomac aux effets ulcérogènes de l’inhibition de la COX-2284.

Les diurétiques et certains inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et antagonistes de l’angiotensine II ont été associés au développement d’érosions et d’ulcérations gastriques lorsqu’ils ont été administrés à fortes doses à des animaux de laboratoire (figure 8.3).11,285 Cependant, ces effets semblent liés aux graves perturbations électrolytiques produites par des doses excessives de ces médicaments. Ceci est peut-être analogue à l’association bien connue de l’érosion du tractus gastro-intestinal et des hémorragies avec l’urémie. Les chiens semblent avoir une prédisposition particulière à cet effet. L’examen microscopique peut montrer que cette forme d’ulcération est associée à un dépôt de substance basophile et minérale dans les tissus conjonctifs et les vaisseaux sanguins de la muqueuse286. Les lésions vasculaires qui peuvent se produire chez les animaux de laboratoire traités par de fortes doses de médicaments cardioactifs tels que les inhibiteurs de la phosphodiestérase peuvent également se produire dans les vaisseaux sanguins intramuqueux de l’estomac et le processus inflammatoire peut déborder sur la muqueuse glandulaire. »

L’infiltration de l’estomac par des lymphocytes chez des rats traités par l’interleukine 2 recombinante humaine sans ulcération a été rapportée dans le cadre d’une atteinte multisystémique induite par cet agent287

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