Succesfull behandling av anti-GBM-sjukdom hos en 5½-årig flicka

Introduktion

Antikroppssjukdom mot det glomerulära basalmembranet (anti-GBM) är en sällsynt autoimmun sjukdom som kännetecknas av en snabbt progredierande glomerulonefrit med crescentriska förändringar som drabbar de flesta glomeruli . Den definieras av förekomsten av autoantikroppar riktade mot specifika antigena mål inom det glomerulära och/eller pulmonella basalmembranet. Dessa antikroppar binder till α-3-kedjan av typ IV-kollagen som finns i dessa specialiserade membran. Det är orsaken hos 10-20 % av patienterna med crescentrisk glomerulonefrit . Alla åldersgrupper föreslås drabbas, men den högsta incidensen är under det tredje decenniet hos unga män och en andra topp är under det sjätte och sjunde decenniet och drabbar män och kvinnor i lika hög grad. Isolerad njursjukdom är vanligare hos äldre. Även om snabbt progressiv glomerulonefrit i barndomen är ganska ovanligt, observerade vi anti-GBM-sjukdom hos ett 5½-årigt barn, med utmärkt resultat tack vare kombinationsbehandling med dialys, plasmaferes, glukokortikoid och pulscyklofosfamid.

Fall

En 5½-årig turkisk flicka som klagade över feber, illamående och ledvärk lades in på ett lokalt sjukhus. Hon hade dålig aptit och hög feber innan dessa symtom uppstod. Tyfoidfeber misstänktes och sulbactam-ampicillin administrerades. På dag 3 av behandlingen hade patienten utvecklat en kolafärgad urin. Hon överfördes från ett sjukhus till ett annat på grund av snabb försämring av njurfunktionen. Vid intagningen på vårt universitetssjukhus genomgick hon peritonealdialys och fick sex gånger en högdos intravenöst metilprednisolon och en högdos pulscyklofosfamid (500 mg/m 2 ). Hon fick oralt prednison i en dos på 60 mg/m 2 /dag.

Patientens tidigare sjukdomshistoria och familjehistoria var oemotsäglig, med en negativ historia av koagulationsstörningar, njursjukdom, utslag, hosta, hemoptys, artralgi och någon medicinering förutom föräldrarnas blodsband. Vid fysisk undersökning verkade patienten blek, kroppstemperatur 37,1 °C, puls 118/min och blodtryck 100/60 mmHg. Hon var oligoanurisk. Urinanalysen visade protein 3 (+), blod 3 (+), sediment: många dysmorfiska röda blodkroppar och 5-10 vita blodkroppar per high power field. En fullständig blodstatus visade ett hemoglobin på 5,2 g/dl, ett förhöjt antal vita blodkroppar på 26 400/mm 3 och trombocyter på 311 000/mm 3 . Erytrocytsedimentationshastigheten var kraftigt förhöjd till 108 mm/h. Serumbiokemi visade ett blodureakvävekväve (BUN) på 52 mg/dl, kreatinin 3,2 mg/dl, natrium 131 mEq/l, kalium 3,1 mEq/l, klorid 104 mEq/l, albumin 3,1 g/dl och kalcium 9,6 mg/dl. Alkalisk fosfatas och leverenzymer var normala. Bröströntgen, lungfunktionstester och elektrokardiogram var normala. Renal ultraljud visade ekogena, normalstora njurar med förlust av kortiko-medullär differentiering. Komplement- och IgA-nivåerna var normala. Hepatitscreening var negativ, c-ANCA, p-ANCA, ANA och anti-DNA var negativa, men cirkulerande anti-GBM-antikroppar var starkt positiva (164 U/ml, normalt: 0-10 U/ml). En perkutan njurbiopsi utfördes 3 dagar efter intagningen. Biopsiprovet bestod av njurbark och innehöll 14 glomeruli. Vid ljusmikroskopi uppvisade alla glomeruli extrakapillär proliferation, vilket gav upphov till halvmånebildning med kollaps av kapillärer. Stensnittbildningen var diffus. De cellulära halvmånerna bestod av prolifererade epitelceller i Bowman-rummet blandat med monocyter och neutrofiler. Måttliga tubulointerstitiella skador hittades också. Immunofluorescensfärgning visade ett linjärt mönster för IgG och fokalt linjärt för C3 längs hela GBM. Dessa egenskaper tydde på diffus krescentisk glomerulonefrit, och diagnosen var anti-GBM-sjukdom. Patienten togs in på den pediatriska intensivvårdsavdelningen och peritonealdialysen fortsatte. Hon fortsatte också att få oralt prednison i en dos på 60 mg/m 2 /dag. På dag 2 av sjukhusvistelsen lades plasmaferes till vårt behandlingsprotokoll för att avlägsna cirkulerande anti-GBM-antikroppar. Plasmautbytet utfördes med hjälp av ett hålfiberplasmafilter, först dagligen och sedan dagen efter.

På dag 9 av hennes intagning fick patienten plötsliga toniska kloniska konvulsioner. Den första konvulsionen svarade på midazolam, men hon utvecklade ytterligare två generaliserade kramper under de följande dagarna. Vid tidpunkten för kramperna var hon normotensiv, fundoskopi var okej och serumelektrolyter, blodglukos- och kalciumnivåer låg inom de normala gränserna. Serologiska markörer inklusive ANCA var fortfarande negativa, och hennes anti-GBM-antikroppstiter visade sig vara sänkt (40 U/ml) jämfört med nivåerna vid intagningen. Omedelbar magnetresonanstomografi (MRT) av hjärnan visade områden med hög signalintensitet i båda de frontoparietala kortiklarna. Dessa tolkades som vaskulära manifestationer som liknade cerebral ischemi (figur 1). EEG visade partiell epileptiform aktivitet. Därför lades karbamazepin till hennes behandling. Hennes uppföljande MRT visade en betydande förbättring av de cerebrala lesionerna ( figur 2 ). Under de följande dagarna hade hon två betydande rektala blödningsepisoder.

Under hennes uppföljning var blodtrycket också måttligt förhöjt och behandling med enalapril och amplodipin inleddes. Efter en vecka återgick blodtrycket till normala gränser. Så snart kreatininet sjönk till 1,7 mg/dl avbröts peritonealdialysen och plasmaferesen avbröts efter den nionde kursen. Hon övergick till prednison 30 mg/m 2 /dag. Vid den tidpunkten infördes återigen pulscyklofosfamidbehandling i behandlingsprotokollet i en dos av 500 mg/m 2 med månadsintervall. Vi observerade minskande titrar av anti-GBM-antikroppsnivån, som mättes varje vecka, vilket var starkt associerat med klinisk förbättring.

I slutet av 8 veckor försvann alla systemiska symtom, urinen var klar, njurfunktionerna var normala (BUN 14 mg/dl, kreatinin 0,9 mg/dl) och anti-GBM-antikroppstitern var negativ, och hon skrevs därför ut.

Efter utskrivningen fick hon månadsvis pulsmetylprednisolon i en dos av 250 mg/dag i tre på varandra följande dagar och månadsvis intravenös pulscyklofosfamid i en dos av 500 mg/m 2 i 6 månader. Mykofenolatmofetil gavs i 5 månader efter det att cyklofosfamid upphörde. Den orala prednisolondosen minskades gradvis och övergick till behandling med alternerande dagar. Nu står hon på en lågdos steroidbehandling med alternerande dagar. Hon har inte haft något återfall på 15 månader, och vid hennes senaste öppenvårdskontroll var serumkreatininet 0,9 mg/dl.

Diskussion

Vi dokumenterade en fullständig återhämtning av njurfunktionen hos en 5½-årig flicka med allvarlig njursvikt orsakad av anti-GBM-antikroppssjukdom.

Anti-GBM-sjukdom kännetecknas av linjär avlagring av IgG längs GBM med lunginvolvering (Goodpastures syndrom) eller isolerad nefrit . Spekulativa etiologiska faktorer som deltar i initieringen av antikroppsproduktionen är infektionsmedel som influensavirus, kemikalier (kolvätenlösningsmedel), penicillaminbehandling och idiopatisk membranös nefropati . Diagnosen anti-GBM-sjukdom fastställdes hos vår patient på grundval av förekomsten av anti-GBM-antikroppar i serum och njurbiopsifynd, som avslöjade diffus krescentisk glomerulonefrit. Den terapeutiska regimen består av plasmaferes för att avlägsna cirkulerande anti-GBM-antikroppar och andra inflammationsmediatorer i kombination med immunosuppressiva läkemedel för att hämma ytterligare antikroppsbildning . Den behandling vi valde var samtidig administrering av plasmabyte, steroider och cytotoxiska medel som cyklofosfamid och därefter mykofenolsyra. Trots denna aggressiva behandlingsregim fick hon konvulsioner dag 9 vid intagningen, och en vecka efter det att konvulsionerna inletts fick patienten en betydande rektalblödning. Hennes kliniska förlopp ansågs vara komplicerat av en ANCA-negativ systemisk vaskulit, som yttrade sig i form av konvulsioner som tydde på cerebral involvering och rektalblödning som tydde på tarminblandning. Utan någon ytterligare terapeutisk intervention förbättrades hennes kliniska förlopp och radiologiska fynd inom nästa vecka, vilket var anmärkningsvärt. ANCA-negativ cerebral vaskulit kan påträffas som en allvarlig komplikation till vaskulitsjukdomar hos barn . ANCA-negativ cerebral vaskulit i samband med anti-GBM-sjukdom hos barn är dock ytterst sällsynt. Såvitt vi vet är detta det första rapporterade fallet hos ett spädbarn. Detta har tidigare endast rapporterats hos en tonåring . Med tanke på alla dessa aspekter är de anmärkningsvärda egenskaperna hos vårt fall inte bara förekomsten av anti-GBM-antikroppssjukdom vid fem års ålder och dess ytterligare komplikation genom en trolig vaskulit-process, utan också det utmärkta svaret på behandlingen och dess gynnsamma utgång.

Slutsatsen är att anti-GBM-antikroppssjukdom är en ganska sällsynt men behandlingsbar orsak till njursvikt i barndomen, där snabb diagnos och initiering av korrekt terapi kan påbörjas så tidigt som möjligt.

Interessentkonfliktförklaring . Inga deklarerade.