Pyrofosfat är en normal biprodukt från ämnesomsättningen. Bisfosfonater är analoger av pyrofosfat som har potenta hämmande effekter på benresorptionen. De är effektiva läkemedel vid bensjukdomar som kännetecknas av ökad benresorption, såsom Pagets sjukdom, osteoporos, hyperkalcemi vid cancer, multipelt myelom och benmetastaser. Bisfosfonaterna adsorberar mycket effektivt till hydroxyapatit, den kristallina formen av kalcium och fosfat i benet. Detta gör dem till en användbar komponent i benundersökningsmedel.
De farmakologiska verkningarna av alla bisfosfonater är likartade, men läkemedelsindustrins marknadsföringsstrategier har inriktat olika föreningar på behandling av särskilda störningar av benresorptionen.
Bisfosfonaternas kemi
Pyrofosfat produceras av många anabola processer. Det hydrolyseras snabbt till sina två ingående fosfatgrupper. Om den sammanlänkande syreatomen i pyrofosfatmolekylen ersätts med en kolatom bildas en bisfosfonat (fig. 1). Dessa analoger är helt motståndskraftiga mot hydrolys och är kemiskt mycket stabila. Liksom pyrofosfat binder bisfosfonaterna till benets hydroxyapatitkristaller och förhindrar både deras tillväxt och upplösning.
Fig. 1 Kemisk struktur för pyrofosfat och bisfosfonater
Sammanhang mellan struktur och aktivitet
Bisfosfonaternas biologiska aktivitet kan modifieras genom att ändra strukturen på de två sidokedjorna på kolatomen. Bindningen till benmineral beror på P-C-P-strukturen och förstärks genom att inkludera en hydroxylgrupp vid R1. Strukturen och den tredimensionella konfigurationen av R2-sidekedjan bestämmer bisfosfonaternas cellulära effekter och deras relativa effektivitet som hämmare av benresorption. Varje bisfosfonat har sin egen aktivitetsprofil som bestäms av dess unika sidokedja (fig. 2).
| Fig. 2 Struktur-aktivitetsförhållanden för bisfosfonater | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Bindningen till hydroxyapatit och bisfosfonaternas biologiska aktivitet beror på P-C-P-gruppen och strukturen hos R1- och R2-sidokedjorna. (Modifierad med tillstånd från Russell et al, 1999).
* Anger bisfosfonater som redan är godkända för en eller flera indikationer i ett eller flera länder |
Efter de löften som visades vid den tidiga kliniska användningen av etidronat och klodronat, syntetiserades nyare bisfosfonater som innehåller en primär kväveatom i en alkylkedja (pamidronat, alendronat). Detta ökade den antiresorptiva effekten med upp till hundra gånger. Senare modifieringar av R2-sidekedjan för att framställa föreningar som innehåller tertiära kvävegrupper, t.ex. ibandronat och olpadronat, ökade styrkan ytterligare. De hittills mest potenta bisfosfonaterna, risedronat och zoledronat, innehåller en kväveatom i en heterocyklisk ring. De är upp till 10 000 gånger mer potenta än etidronat i vissa experimentella system. Även om strukturen hos R2-sidekedjan är den viktigaste faktorn för den antiresorptiva effekten krävs båda fosfonatgrupperna för att läkemedlen ska vara farmakologiskt aktiva.
Klinisk farmakologi
Bisfosfonater kännetecknas av dålig intestinal absorption men mycket selektiv lokalisering och långvarig lagring i ben. På grund av sin stabilitet absorberas, lagras och utsöndras bisfosfonaterna oförändrade.
Absorption
Den intestinala absorptionen är mycket låg och varierande (1-10 %). Den sker genom passiv diffusion i magsäcken och övre tunntarmen och minskar om läkemedlet ges tillsammans med kalcium eller järn. Bisfosfonater ges därför aldrig vid måltider eller tillsammans med mejeriprodukter.
Klargörande
Med 20-80 % av absorberad bisfosfonat som snabbt tas upp av benet och resten snabbt utsöndras i urinen är bisfosfonaternas halveringstid i cirkulationen kort (0,5-2 timmar). Deposition i benet sker vid platser för benbildning och benresorption. Denna egenskap utnyttjas inom nuklearmedicinen när bisfosfonat märkt med technetium 99 används vid skanning av ben.
Efter att ha tagits upp av benet och gett effekt lagras bisfosfonater i benet. Halveringstiden verkar vara mycket lång (troligen upp till flera år) på grund av denna lagring i skelettet. Det är denna långvariga skelettlagring som förklarar varför enstaka eller korta kurer av intravenösa injektioner kan vara effektiva under lång tid hos patienter med sjukdomar med hög benomsättning, som Pagets sjukdom. Bisfosfonater som lagras djupt i benet är förmodligen inaktiva, men det är uppenbart att betydande mängder kan frigöras i den resorptiva processen.
Intravenös administrering
Den dåliga och varierande absorptionen, långvariga effekter med lagring i ben, tillsammans med utvecklingen av nya, mycket potenta bisfosfonater, kan förklara varför intermittent intravenös administrering är effektiv vid sjukdomar med ökad benresorption. Även om framgångsrika försök med bisfosfonater vid osteoporos har använt sig av orala formuleringar, studeras i ett pågående försök tremånaders intravenösa injektioner av en potent medlem av denna klass.
Intermittent intravenös infusion är ett framgångsrikt och bekvämt sätt att behandla hyperkalcemi vid cancer, multipelt myelom eller benmetastaser från solida tumörer. Med bisfosfonaternas ständigt ökande styrka studeras nu en enda snabb intravenös injektion som ett alternativ till de mindre bekväma och långvariga infusionerna.
Bisfosfonaternas verkningsmekanismer
Ektopisk förkalkning
Pyrofosfat hämmar ektopisk förkalkning in vivo, och detta var en av de tidigaste observerade verkningarna av bisfosfonater.1 Etidronat förblir den bisfosfonat som mest sannolikt hämmar förkalkning när den ges experimentellt eller kliniskt. De koncentrationer av etidronat som krävs för att hämma benresorptionen liknar de koncentrationer som förhindrar förkalkning. Detta har den nackdelen att betydande undermineralisering av benet kan uppstå om etidronat inte administreras med försiktighet i begränsad dosering. I takt med att nya bisfosfonatanaloger kom fram, fick ändringarna av kolsidekedjorna till följd att deras styrka som hämmare av benresorption successivt ökade, så att de i stort sett inte har någon effekt på förkalkning.
Remodellering
När bisfosfonater ges till växande råttor minskar remodelleringen vid ändarna av långa ben och en onormal form uppstår. Denna effekt används för närvarande som en modell för att uppskatta styrkan hos nya föreningar.
Resorption
Bisfosfonater är mycket effektiva hämmare av benresorption in vivo och in vitro.2 De verkar snabbt och den maximala effekten och dess varaktighet är relaterade till dosen. I organkulturer av ben kan alla behandlingar som används för att öka benresorptionen hämmas av bisfosfonater. I många av dessa organkultursystem bevaras de struktur-aktivitetssamband som man har sett bland bisfosfonaterna in vitro i in vivo-studier på råtta. När resorptionen hos isolerade osteoklaster studeras på skivor av ben eller dentin hämmas även den av bisfosfonater. Bisfosfonaterna tycks tas upp av osteoklaster som är aktiva på ben och hämmar viktiga intracellulära processer.
Osteoklastisk och osteoblastisk aktivitet
Bisfosfonater verkar kanske inte enbart genom direkta åtgärder på osteoklaster. De kan hämma osteoblasters aktivitet och proliferation in vitro. Osteoblaster är viktiga stimulatorer av osteoklasternas bildning och aktivitet, och många faktorer som stimulerar benresorptionen gör det genom en effekt på osteoblasterna. En av de möjliga mekanismerna för bisfosfonaternas verkan är att stimulera osteoblasterna att producera hämmare av osteoklastbildningen och därmed av benresorptionen.3
Nya insikter om de molekylära mekanismerna för bisfosfonaternas verkan
De molekylära mekanismerna genom vilka dessa effekter på osteoklasterna uppstår håller för närvarande på att klarläggas.4 De första pyrofosfatliknande bisfosfonaterna (såsom etidronat och klodronat) införlivas i adenosintrifosfat (ATP), en energikälla i cellen. De resulterande föreningarna är resistenta mot hydrolys och deras ackumulering leder till att osteoklasten dör.5
Det är inte känt om de kväveinnehållande bisfosfonaterna också inkorporeras i ATP. Det gör de troligen inte, eftersom deras cellulära effekter uppstår vid koncentrationer som är mycket lägre än för första generationens bisfosfonater. De mer potenta kväveinnehållande bisfosfonaterna har nyligen visat sig hämma enzymer i mevalonatvägen.6 Denna biosyntetiska väg ansvarar för produktionen av kolesterol och även av isoprenoidföreningar (farnesyldifosfat och geranylgeranyldifosfat) som krävs för posttranslationell modifiering (prenylering) av små GTPaser. Dessa små GTPaser är signalproteiner som reglerar ett antal cellprocesser, t.ex. membranrörelser, cytoskelettorganisation och vesikeltrafik, som krävs för osteoklasternas funktion.
FORTARE LÄSNING
Fleisch H. Bisfosfonater vid skelettsjukdomar: från laboratoriet till patienten. 4th ed. San Diego: Academic Press; 2000.
Rodan GA, Fleisch HA. Bisfosfonater: verkningsmekanismer. J Clin Invest 1996;97:2692-6.
Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, et al. Bisfosfonaternas farmakologi och nya insikter i deras verkningsmekanismer. J Bone Miner Res 1999;14 Suppl 2:53-65.
E-post:
| Subventionerade recept på bisfosfonater | ||||
|
Bisfosfonaterna är tillgängliga genom Pharmaceutical Benefits Scheme och Repatriation Pharmaceutical Benefits Scheme. Användningen av dem ökar, och alendronat står för de flesta förskrivningarna.
Bisfosfonater: subventionerade recept Data från underkommittén för läkemedelsanvändning vid rådgivande kommittén för läkemedelsförmåner |
||||
