Virusul Ebola este un virus cu ARN negativ învelit din familia Filoviridae, un grup de virusuri capabile să inducă un sindrom de febră hemoragică severă la oameni și primate non-umane. Virusul a fost recunoscut pentru prima dată în 1976, în timpul unui focar în valea râului Ebola din Zair (în prezent Republica Democratică Congo), Africa. Un al doilea focar cauzat de un virus distinct, dar înrudit, a avut loc în Sudan mai târziu în același an1,2. De la descoperirea sa în Africa Centrală, mai multe focare au reapărut în ultimii 30 de ani, inclusiv un focar actual confirmat (11 septembrie 2007) în Republica Democrată Congo (http://www.who.int/csr/don/2007_09_11/en/index.html). Deși rezervorul de virus în natură și gama de gazde intermediare nu sunt pe deplin cunoscute, studii recente au constatat că liliecii de fructe pot susține replicarea virusului Ebola, ceea ce indică faptul că aceste animale pot fi implicate în ciclul de viață al virusului3. Cu toate acestea, gazda naturală a virusului Ebola în absența unor focare active, împreună cu întrebarea importantă privind modul în care se transmite între diferite specii, reprezintă un subiect de cercetare continuă.
Infecțiile umane apar, de obicei, după contactul direct cu virusul la persoane sau animale sălbatice moarte sau infectate, cu transmitere ulterioară de la persoană la persoană. Filovirusurile pătrund în organism prin suprafețe mucoase sau abraziuni ale pielii sau prin utilizarea de ace contaminate4 (Fig. 1a). Debutul bolii induse de virusul Ebola este brusc, cu o perioadă de incubație de 4 până la 10 zile. Pacienții prezintă inițial simptome nespecifice asemănătoare gripei, cum ar fi febră, frisoane, stare de rău, dureri musculare și dureri de cap. Pot urma dureri abdominale, greață și vărsături, iar tusea, durerile în gât sau diareea pot fi, de asemenea, prezente. O erupție cutanată apare adesea în jurul zilei a cincea și este o trăsătură caracteristică a infecției cu filovirus. Manifestările sistemice, gastrointestinale, respiratorii, vasculare și neurologice sunt rezultatul replicării virale extinse, iar necroza este observată în multe organe, inclusiv în ficat, splină, rinichi și gonade5. Stadiul terminal al bolii se caracterizează prin tulburări de coagulare, cum ar fi coagularea intravasculară diseminată, probleme de distribuție a fluidelor, hipotensiune și hemoragie din cauza inflamației și compromiterii ficatului, întreruperea țesutului și o deteriorare a funcției de barieră endotelială care duce la creșterea permeabilității vasculare. În cazurile fatale, decesul survine de obicei între 7 și 16 zile după infecție, ca urmare a insuficienței multiple a organelor și a apariției unui sindrom care seamănă cu șocul septic sever6. În prezent, nu există medicamente antivirale pentru tratarea infecției, iar ratele de mortalitate pentru speciile mai virulente ale virusului Zair și Sudan variază între 40-90%7.
(a) Virusul Ebola (galben) infectează subiecții prin contactul cu fluide corporale sau secreții de la un pacient infectat și este distribuit prin circulație. Intrarea poate avea loc prin abraziuni ale pielii în timpul îngrijirii pacientului, al ritualurilor de înmormântare și, eventual, prin contactul cu carne de tufiș infectată, sau prin suprafețele mucoaselor. Înțepătura accidentală cu acul este principala cale de expunere profesională. (b) Țintele timpurii de replicare sunt celulele reticuloendoteliale, cu o replicare ridicată în mai multe tipuri de celule din plămâni, ficat și splină. (c) Celulele dendritice, macrofagele și endoteliul par a fi susceptibile la efectele citopatice ale produselor genetice ale virusului Ebola in vitro și, posibil, in vivo, prin perturbarea căilor de semnalizare celulară afectate de legarea virusului, de absorbția fagocitară sau de ambele. Leziuni indirecte pot fi, de asemenea, provocate de factori circulanți, cum ar fi factorul de necroză tumorală și oxidul nitric.
Răspunsul imunitar al gazdei la infecția fatală cu Ebola
Replicarea virală necontrolată a virusului Ebola este esențială pentru patogeneza sa, atât din cauza efectelor sale citopatice, cât și din cauza faptului că induce o dereglare proeminentă a răspunsului imunitar al gazdei. Afectarea sistemului imunitar indusă viral are loc printr-o varietate de mecanisme. Studiile efectuate la primate neumane, precum și la cobai ridică posibilitatea ca monocitele, macrofagele și celulele dendritice să fie situsuri timpurii și preferate de replicare virală8,9, deși rămâne posibil ca virusul să fie prezent pe aceste celule prin legarea la receptorii de lectină, mai degrabă decât prin replicare activă in vivo. S-a sugerat că aceste celule acționează ca vehicule pentru transportul virusului prin sistemul limfatic10. Urmează o replicare virală ulterioară, urmată de răspândirea sistemică în alte organe și țesuturi (Fig. 1b). Deși virusul este observat în sistemul reticuloendotelial, se observă puțină inflamație în interiorul limfaticei sau în țesuturile infectate în cursul infecției.
Infectarea monocitelor și macrofagelor duce la eliberarea de citokine și chemokine proinflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală, interleukina-1β, proteina inflamatorie macrofagică-1α și specii reactive de oxigen și azot11,12. Este probabil ca expresia acestor mediatori să atragă mai multe monocite și macrofage la locurile de infecție și poate, de asemenea, să atragă neutrofile. Deși date recente sugerează că acestea nu sunt infectate în mod productiv, neutrofilele umane tratate cu filovirus in vitro prezintă o activare rapidă a receptorului de declanșare exprimat pe celulele mieloide-1 (TREM-1)13; acest lucru are ca rezultat eliberarea de citokine și chemokine inflamatorii suplimentare care contribuie la vasodilatație și la creșterea permeabilității vasculare. În plus, monocitele și macrofagele infectate exprimă factorul tisular de suprafață celulară, care poate fi implicat în dezvoltarea coagulopatiilor14. După o infecție productivă, macrofagele suferă liză celulară și apoptoză în număr mare15; astfel, monocitele și macrofagele activate nu par să împiedice răspândirea virală. Mai degrabă, ele pot contribui la diseminare prin susținerea replicării virale sau prin transportul virusului legat de proteinele de legare a lectinei de la suprafața celulară în sistemul limfatic. Și, la fel ca neutrofilele, monocitele și macrofagele pot secreta, de asemenea, factori solubili care exacerbează manifestările patogene ale bolii13.
Ca și monocitele și macrofagele, celulele dendritice imature (DC) sunt „ținte” ale virusului Ebola, fie prin atașarea particulelor virale prin interacțiuni cu lectina de tip C DC-SIGN exprimată de DC, fie prin infectarea prin interacțiunea cu alți receptori de suprafață celulară exprimați de DC (Fig. 1c). Celulele dendritice se numără printre cele mai eficiente celule prezentatoare de antigen din sistemul imunitar și secretă interleukine și citokine critice care asigură o legătură esențială între răspunsurile imune înnăscute și adaptative la mulți agenți patogeni; DC infectate cu virusul Ebola sunt grav compromise în aceste funcții critice. DC mieloide umane infectate in vitro cu virusul viu, de exemplu, nu reușesc să secrete profilul normal de citokine proinflamatorii și molecule costimulatoare. Aceste celule nu devin mature sau activate și nu sunt capabile să reglementeze în sus moleculele complexului major de histocompatibilitate (MHC) și, astfel, să stimuleze celulele T16,17. În schimb, tratamentul cu particule neinfecțioase asemănătoare virusului Ebola (VLP) activează DC și stimulează un răspuns inflamator robust18, un efect care depinde de domeniul asemănător mucinei al glicoproteinei de înveliș19. Inhibarea funcției DC cu virusul viu sau inactivat, dar nu și cu VLP, indică faptul că suprimarea funcției și maturării DC se datorează probabil prezenței proteinelor virale sau a materialului genomic care nu este prezent în VLP. Sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica efectele dăunătoare ale infecției cu virusul Ebola asupra altor subpopulații de CD, în special asupra CD plasmocitoide, care sunt importante în răspunsurile antivirale cu interferon. Consecințele DC nefuncționale includ o capacitate redusă de stimulare a răspunsurilor imune umorale sau mediate de celule, ceea ce poate contribui la lipsa de control al replicării virale.
Un determinant principal al efectului inhibitor asupra funcției imunitare înnăscute este rezistența virusului Ebola la efectele antivirale ale interferonului, care se datorează probabil întreruperii de către virusul însuși a căilor critice de răspuns la interferon20,21,22; producția de interferon este blocată în macrofage, în celulele mononucleare din sângele periferic și în DCs de către infecția cu virusul Ebola in vitro și in vivo16,23. În plus, expresia genelor stimulate de interferon, importante în răspunsul interferonului de tip I, este diminuată în celulele infectate cu virusul Ebola20,22,24. S-a demonstrat, de asemenea, că răspunsul interferonului este foarte important pentru evoluția bolii la șoareci. Șoarecii imunocompetenți sunt rezistenți la infecția cu virusul Ebola, dar șoarecii cărora le lipsește receptorul interferon-α/β sau proteina transductor de semnal și activator-1 (STAT1) sau care sunt tratați cu anticorpi împotriva interferonului devin sensibili la boală25, ceea ce evidențiază rolul critic al interferonului în protejarea celulelor neinfectate. Au fost identificate mai multe mecanisme de rezistență la răspunsul interferonului mediat de virusul Ebola. Ca și în cazul altor virusuri, Ebola codifică proteine virale specifice care antagonizează răspunsul interferonului. S-a demonstrat că două proteine codificate viral, VP24 și VP35, interferează cu inducerea răspunsului interferonului26,27,28. Acumularea nucleară a STAT1 este întreruptă de VP24, ceea ce duce la un blocaj al semnalizării interferonului de tip I și face ca celulele infectate să devină insensibile la acest răspuns antiviral27. VP35 a virusului Ebola blochează activitatea factorului de reglare a interferonului 3 (IRF-3), reducând astfel răspunsul interferonului26,28. Mai recent, s-a demonstrat că VP35 contracarează activitatea proteinkinazei dependente de ARN dublu catenar (PKR)29. În combinație, aceste studii sugerează că inhibarea indusă de virus a căii interferonului nu numai că scade transcripția genică stimulată de interferon pentru a preveni o stare de răspuns antiviral, dar contribuie, de asemenea, la scăderea numărului de DC mieloide mature și activate, ceea ce, la rândul său, împiedică activarea răspunsului imunitar adaptativ.
În mod surprinzător, pacienții care cedează la infecția cu virusul Ebola prezintă puține dovezi ale unui răspuns imunitar adaptativ activat. Imunitatea adaptivă este grav compromisă nu numai din cauza lipsei de DC funcționale și a altor celule prezentatoare de antigen importante, ci și din cauza faptului că limfocitele suferă o apoptoză masivă la oamenii și primatele neumane infectate15,30,31. Deși limfocitele nu sunt ținte ale virusului, un număr substanțial de limfocite – cu excepția celulelor B – suferă apoptoză în timpul bolii32; ca urmare, numărul de celule T CD4+ și CD8+ este redus substanțial în cazul infecțiilor fatale la om și primate neumane înainte de moarte30,31,33. Apoptoza limfocitelor este, de asemenea, o manifestare comună a altor febre hemoragice virale și este frecvent observată în timpul șocului septic34.
Studiile efectuate pe limfocite in vitro indică faptul că mai multe molecule implicate în declanșarea apoptozei sunt prezente pe aceste populații celulare, inclusiv TRAIL și Fas-FasL15. Cu toate acestea, mecanismele responsabile de această apoptoză „bystander” sunt încă în curs de investigare. S-ar putea ca mediatorii inflamatori și alți factori, cum ar fi factorul solubil proapoptotic oxidul nitric (NO) secretat de macrofagele infectate, să fie capabili să inducă apoptoza limfocitelor observată. Alternativ, funcția afectată a DC și o stare generală de imunosupresie pot contribui la acest fenomen31. O altă posibilitate este că moartea celulară este declanșată în mod activ de interacțiunile directe dintre limfocite și virusul Ebola sau produsele genetice solubile. Importanța răspunsurilor timpurii care implică celule ale sistemului imunitar înnăscut și/sau un răspuns rapid al anticorpilor adaptativi este evidențiată de un studiu recent care arată protecția primatelor neumane prin administrarea unui vaccin postexpunere35.
Deși filovirusurile sunt printre cei mai virulenți și fatali agenți patogeni cunoscuți, unii pacienți infectați cu virusul Ebola se recuperează după infecție. Identificarea diferențelor în răspunsul imunitar între cazurile fatale și cele nonfatale este importantă pentru dezvoltarea viitoare a unor terapii și vaccinuri eficiente. Au fost observate diferențe specifice în ceea ce privește prezentarea clinică și răspunsurile imune la cei care cedează, în contrast cu cei care se recuperează în urma infecției cu virusul Ebola (tabelul 1). Această comparație arată clar că dezvoltarea unui răspuns imunitar mediat celular specific antigenului este corelat cu eliminarea virusului. Studiile care demonstrează răspunsuri imune celulare specifice antigenului la primatele neumane vaccinate care au supraviețuit provocării infecțioase cu virusul Ebola36,37,38 susțin această constatare. În plus, s-a constatat că inducerea unui răspuns umoral și a unui răspuns al celulelor T CD8+ este necesară pentru protecție la șoarecii care au fost provocați de o infecție letală cu virusul Ebola39. Cu toate acestea, rolul protector al imunoglobulinelor rămâne incert, deoarece un raport recent indică faptul că transferul pasiv al anticorpului monoclonal uman neutralizant KZ52 nu este în măsură să controleze infecția la un model de macac40. Pe baza acestor considerente, devine din ce în ce mai evident faptul că un răspuns imunitar înnăscut precoce și robust, dar tranzitoriu, și activarea ulterioară a răspunsului imunitar adaptativ sunt necesare pentru a proteja împotriva infecției fatale. În cazul în care un astfel de răspuns imunitar al gazdei nu este generat, virusul evită controlul imunitar, iar infecția progresează până la stadiul final al bolii.
Patogenia infecției
Schimbările patologice observate la pacienții care mor în urma infecției cu virusul Ebola includ anomalii ale coagulării, permeabilitate vasculară, hemoragie și necroză și insuficiență de organ. Ipoteza actuală este că mecanismul fundamental al patogenezei virusului Ebola este reprezentat de leziuni și leziuni vasculare secundare anomaliilor de coagulare și permeabilității vasculare crescute, datorate eliberării de citokine inflamatorii și chemokine de către monocitele și macrofagele infectate și activate, precum și de leziuni directe ale celulelor endoteliale ca urmare a replicării virale la sfârșitul infecției41,42. Este evident că, pe lângă „furtuna de citokine”, virusul însuși poate, de asemenea, să inducă imunosupresie și să afecteze direct celulele gazdei4,43,44. Astfel, manifestările dăunătoare ale infecției provin, în parte, din factorii secretați de celulele imunitare disfuncționale și, în parte, din leziunile induse de virus la nivelul țesuturilor și organelor gazdei.
Virusul Ebola prezintă tropism in vitro pentru celulele sistemului imunitar înnăscut, precum și pentru celulele endoteliale, celulele dendritice și mai multe tipuri de celule epiteliale. Replicarea are loc la o rată neobișnuit de mare în celulele infectate. Capacitatea de replicare a virusului în diferite tipuri de celule este mai puțin bine caracterizată in vivo. În plus, viremia la pacienții infectați este, în general, dificil de cuantificat6; cu toate acestea, o încărcătură virală care depășește 106 unități formatoare de plăci pe mililitru de ser (PFU/ml) a fost observată în cel puțin un focar al speciei Zaire de Ebola45. Viremia la primatele neumane infectate poate ajunge până la 107 PFU/ml46. Oamenii cu infecții fatale au până la 1010 copii de ARN viral pe mililitru, în timp ce în serul celor care supraviețuiesc infecției cu virusul Ebola se găsesc mult mai puține (107 copii/ml) (a se vedea tabelul 1)47. Ratele ridicate de replicare virală duc la liză și necroză în celulele multor organe, inclusiv ficatul, splina, rinichii și gonadele. O mare parte din necroza observată este indusă de virus, deoarece există o infiltrare redusă în țesuturile infectate, iar în resturile necrotice sunt prezente un număr extraordinar de particule virale. În plus, examinarea microscopică a țesuturilor umane infectate arată o corelație între leziunile tisulare și prezența antigenelor virale, a acidului nucleic și a situsurilor de replicare virală4,43,44. Această observație indică faptul că afectarea virală directă a țesuturilor și organelor poate duce la insuficiență organică și șoc.
Infectarea anumitor tipuri de celule joacă un rol important în patogeneza virusului Ebola. Se consideră că infectarea celulelor imunității înnăscute este esențială pentru diseminarea sistemică a virusului în timpul infecției umane8,10. Monocitele și macrofagele infectate se deplasează de la locul de infecție către ganglionii limfatici, unde sunt recrutate mai multe monocite și macrofage, care devin apoi ținte ale infecției. Infectarea acestor celule duce la amplificarea și diseminarea ulterioară a virusului prin sistemul limfatic12. În plus, infecția și necroza hepatocitelor determină afectarea funcției hepatice. Enzimele hepatice sunt crescute în majoritatea infecțiilor cu filovirusuri48,49,50, iar scăderea funcției hepatice ar putea explica scăderea sintezei factorilor de coagulare și dezvoltarea tulburărilor de coagulare proeminente în timpul infecției fatale. În cele din urmă, dezvoltarea șocului în stadiile ulterioare ale bolii este multifactorială și, împreună cu hemoragia, se poate datora în parte infecției și necrozei rezultate a celulelor cortexului suprarenal50, deoarece aceste celule sunt importante în reglarea tensiunii arteriale.
Afectarea vasculară și glicoproteinele Ebola
Afectarea endotelială este o caracteristică proeminentă a febrei hemoragice Ebola. O pierdere a integrității vasculare este adesea observată la om și la primatele neumane în timpul etapelor târzii ale bolii și este asociată cu sângerarea și cu dezechilibrul de lichid între spațiile tisulare. Mecanismele complete care duc la permeabilitatea endoteliului nu au fost elucidate. Mai multe studii au arătat că eliberarea de mediatori inflamatori indusă de virusuri crește permeabilitatea vasculară in vitro11,51. Cu toate acestea, celulele endoteliale sunt ținte ale infecției în etapele ulterioare ale bolii, iar citotoxicitatea directă a celulelor endoteliale indusă de virus nu poate fi exclusă ca mecanism care contribuie la creșterea manifestărilor hemoragice. Într-adevăr, glicoproteina GP a învelișului viral a fost implicată ca fiind unul dintre principalii factori determinanți ai leziunilor celulelor vasculare.
GP este una dintre cele mai studiate proteine ale virusului Ebola datorită importanței sale în intrarea virală și a potențialului său ca țintă pentru dezvoltarea unui vaccin. După cum s-a menționat, aceasta face, de asemenea, obiectul unor cercetări intense din cauza rolului său posibil în patogeneză. Glicoproteina este responsabilă de direcționarea virusului către celulele care sunt relevante pentru patogeneză. Este probabil ca GP să aibă un rol în suprimarea imunitară prin efectele sale asupra downreglementării proteinelor de suprafață celulară esențiale pentru aderarea limfocitelor și prezentarea antigenului52,53. Deși unii au sugerat că GP solubilă poate concura pentru anticorpii neutralizanți care ar putea altfel să vizeze virușii sau celulele infectate54,55, nu s-a demonstrat un rol protector pentru astfel de anticorpi, iar biochimia și reactivitatea anticorpilor la GP solubilă diferă de cele ale spike-ului trimeric legat de membrană56,57. GP solubilă inhibă activarea neutrofilelor57 , oferind un mecanism suplimentar prin care imunitatea virală poate afecta răspunsul inflamator înnăscut. Intrarea virusului Ebola depinde, de asemenea, de catepsinele endosomale, enzime critice pentru prezentarea antigenului58,59, iar eliberarea de catepsine poate contribui la leziunile celulare induse de virus60.
Diverse grupuri au demonstrat că GP are un efect citotoxic direct. Yang și colegii săi au constatat că, dintre cei șapte produși genetici virali, GP a fost responsabil pentru rotunjirea și detașarea celulelor endoteliale atât in vitro, cât și ex vivo și că acest lucru poate duce la o creștere substanțială a permeabilității vasculare61. Expresia GP din toate cele patru specii de virus Ebola induce grade variabile de citotoxicitate în liniile celulare și în celulele primare in vitro, care se caracterizează prin rotunjirea și detașarea celulelor, urmate de moarte celulară61. Aceste efecte sunt mediate de un domeniu puternic glicozilat asemănător mucinei al glicoproteinei. Deși există unele dezbateri cu privire la rolul citotoxicității GP în timpul infecției virale vii62, diferențele în citotoxicitatea indusă de GP sunt corelate cu ratele de mortalitate ale diferitelor specii virale52,61, ceea ce sugerează că acest produs genetic este important în patogeneza bolii. Expresia GP legată de membrană pare să fie controlată cu precizie în timpul replicării virale printr-un mecanism care implică editarea transcripțională de către polimeraza virală63. Acest lucru indică faptul că glicoproteina poate fi un determinant viral cheie al patogenității în timpul infecției.
Astfel, factorii induși de virus și cei ai gazdei se combină pentru a avea ca rezultat o cale distructivă în care un răspuns fatal la infecția cu virusul Ebola se corelează invariabil cu suprimarea imunității mediate atât de celulele B, cât și de cele T. Pacienții care nu reușesc să se recupereze nu au practic niciun anticorp specific antigenului viral. Cantități scăzute de imunoglobulină specifică Ms sunt prezente doar la 30% dintre pacienții infectați mortal și nu se detectează nicio imunoglobulină specifică Gs30,64,65. Se pare că există o inițiere limitată a răspunsurilor celulelor T citotoxice sau a celulelor T ajutătoare CD4+, cel mai probabil din cauza epuizării acestora în cazurile fatale. Este probabil ca epuizarea limfocitelor să exacerbeze replicarea necontrolată a virusului în macrofage și în alte celule inflamatorii. Prin urmare, infecția fatală cu virusul Ebola se caracterizează printr-o imunosupresie amplă, caracterizată prin dezvoltarea unui răspuns imunitar înnăscut nespecific și dăunător aberant și o stimulare redusă sau inexistentă a unui răspuns adaptiv specific antigenului. Această lipsă de răspuns duce la o încărcătură virală copleșitoare și la patologia imună și mediată de virus rezultată.
Relevanță pentru alți agenți patogeni extrem de letali și cercetări viitoare
Din examinarea răspunsului imunitar la agenți patogeni extrem de virulenți, cum ar fi virusul Ebola, se pot obține informații valoroase despre caracteristicile critice ale sistemului imunitar al gazdei. O tendință care pare să se contureze este aceea că agenții patogeni letali, acuti au tendința de a ucide rapid, înainte de dezvoltarea unui răspuns imunitar adaptativ, în timp ce agenții patogeni cronici pot supraviețui și se pot replica în ciuda unui răspuns imunitar adaptativ. În această privință, există paralele interesante între infecția cu virusul Ebola și virusul gripal înalt patogen din 1918 (a se vedea recenzia însoțitoare a lui Ahmed și a colegilor66). De exemplu, Kobasa și colaboratorii au constatat că o tulpină reconstituită de gripă din 1918 prezintă niveluri ridicate de replicare virală, care se corelează cu leziuni macroscopice în țesutul pulmonar al macacilor cynomolgus infectați67. Infecția la acest model animal a culminat cu detresă respiratorie acută și un rezultat covârșitor de fatal. În mod interesant, animalele infectate au fost capabile să organizeze un răspuns imunitar care a fost în multe privințe similar cu răspunsurile observate în timpul infecției cu Ebola la primatele neumane. Răspunsul imunitar la gripa din 1918 a fost caracterizat de un răspuns aberant al interferonului și de exprimarea unor niveluri anormal de ridicate de citokine și chemokine. Autorii au concluzionat că letalitatea ridicată a tulpinii de gripă din 1918 poate fi atribuită, în parte, generării unui răspuns imunitar înnăscut atipic și dăunător, insuficient pentru protecție.
O comparație a răspunsurilor imune la virusurile Ebola și gripei din 1918 indică faptul că letalitatea ridicată a acestor virusuri poate proveni dintr-o combinație între efectele dăunătoare ale titrurilor virale ridicate și ale leziunilor virale directe și un răspuns imunitar înnăscut nespecific și anormal de susținut. O imagine similară de viremie copleșitoare, de lipsă de control din partea răspunsului imunitar înnăscut și de eșec în dezvoltarea imunității adaptative a fost observată și în cazul altor virusuri extrem de letale, inclusiv al coronavirusului sindromului respirator acut sever (SARS), al virusului Marburg, al virusului febrei Lassa și al altora. În fiecare caz, s-ar părea că virusul provoacă o infecție letală prin replicarea sa copleșitoare, deși receptorii specifici, tropismele celulare și organice, mecanismele de eludare a inflamației și imunității și rezervorul natural pot fi diferite.
Multe întrebări rămân nerezolvate în ceea ce privește mecanismele și amploarea totală a dereglementării imunitare induse de virus. De exemplu, mecanismul de apoptoză a limfocitelor este necunoscut. Virusul Ebola nu țintește aceste celule în mod direct, însă numărul lor este epuizat rapid odată ce titrul viral este măsurabil în gazdă. Intră aceste celule într-o diferențiere terminală anergică din cauza dezechilibrelor locale de citokine sau există o distrugere aberantă a țintei de către alte celule imune? Nu se știe, de asemenea, dacă virusul Ebola prezintă tropism pentru o anumită CD care ar putea spori evitarea răspunsului antiviral. Nu se cunoaște mecanismul prin care este afectată prezentarea antigenului de către DC. Rolul catepsinei în imunopatogenie nu este, de asemenea, complet înțeles; deoarece catepsinele contribuie, de asemenea, la procesarea antigenelor, este posibil ca acestea să afecteze și răspunsul imunitar adaptativ. Întrebări similare rămân în ceea ce privește detaliile replicării virale in vivo. Deși virusul Ebola poate fi găsit prin imunocolorarea unei varietăți de tipuri de celule, inclusiv macrofage, DC și celule endoteliale, virusul se leagă de receptorii de lectină omniprezenți pe multe dintre aceste celule; astfel, nu este clar dacă prezența virusului într-o anumită celulă reprezintă o replicare activă sau doar o simplă legare la suprafața celulară. În cele din urmă, rolul furtunii de citokine față de citotoxicitatea virală directă asupra celulelor endoteliale rămâne subiectul multor speculații, dar, din păcate, foarte puține date.
În cele din urmă, multe dintre aceste întrebări, inclusiv rolurile unor părți specifice ale sistemului imunitar în protecție, pot fi rezolvate cu studii care utilizează depleția de anticorpi in vivo împotriva citokinelor, receptorilor de citokine și subseturilor de limfocite în modelele de infecție la primate neumane. Până când aceste aspecte importante vor fi abordate, ipotezele actuale explică fiziopatologia indusă de virusul Ebola în termeni generali: o combinație de factori, inclusiv răspunsurile inflamatorii necontrolate și nespecifice, imunosupresia indusă de virus și distrugerea virală directă a mai multor tipuri de celule, contribuie în mod colectiv la colapsul sistemului vascular, la insuficiența multiorganică și la sindromul de tip șoc al infecției letale cu virus Ebola.
.