Pirofosfatul este un produs secundar normal al metabolismului. Bifosfonații sunt analogi ai pirofosfatului care au efecte inhibitoare puternice asupra resorbției osoase. Ei sunt medicamente eficiente în afecțiunile osoase caracterizate prin resorbție osoasă crescută, cum ar fi boala Pagets, osteoporoza, hipercalcemia cancerului, mielomul multiplu și metastazele osoase. Bifosfonații se adsorb foarte eficient pe hidroxiapatită, forma cristalină de calciu și fosfat din os. Acest lucru îi face să fie o componentă utilă în agenții de scanare osoasă.
Acțiunile farmacologice ale tuturor bifosfonaților sunt similare, dar strategiile de marketing ale industriei farmaceutice au direcționat diferiți compuși către tratamentul anumitor tulburări de resorbție osoasă.
Chimia bifosfonaților
Pirofosfatul este produs de multe procese anabolice. Acesta este hidrolizat rapid în cele două grupări fosfat constitutive ale sale. Dacă atomul de oxigen de legătură din molecula de pirofosfat este înlocuit cu un atom de carbon, se formează un bifosfonat (Fig. 1). Acești analogi sunt complet rezistenți la hidroliză și sunt extrem de stabili din punct de vedere chimic. Ca și pirofosfatul, bifosfonații se leagă de cristalele de hidroxiapatită din os și împiedică atât creșterea, cât și dizolvarea acestora.
Fig. 1 Structura chimică a pirofosfatului și a bifosfonaților
Relații structură-activitate
Activitatea biologică a bifosfonaților poate fi modificată prin modificarea structurii celor două lanțuri laterale de pe atomul de carbon. Legătura cu mineralul osos depinde de structura P-C-P și este îmbunătățită prin includerea unei grupări hidroxil la R1. Structura și configurația tridimensională a lanțului lateral R2 determină efectele celulare ale bifosfonaților și eficacitatea relativă a acestora ca inhibitori ai resorbției osoase. Fiecare bifosfonat are un profil propriu de activitate, determinat de lanțul său lateral unic (Fig. 2).
| Fig. 2 Relațiile structură-activitate ale bifosfonaților | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Legătura la hidroxiapatită și activitatea biologică a bifosfonaților depind de gruparea P-C-P și de structura lanțurilor laterale R1 și R2. (Modificat cu permisiunea lui Russell et al, 1999).
* Indică bifosfonați deja aprobați pentru una sau mai multe indicații în una sau mai multe țări |
După promisiunea arătată în utilizarea clinică timpurie a etidronatului și clodronatului, au fost sintetizați bifosfonați mai noi, care conțin un atom de azot primar într-un lanț alchil (pamidronat, alendronat). Acest lucru a crescut potența antirezorbantă de până la o sută de ori. Modificările ulterioare ale lanțului lateral R2 pentru a produce compuși care conțin grupe de azot terțiar, cum ar fi ibandronatul și olpadronatul, au crescut și mai mult potența. Cei mai puternici bifosfonați de până acum, risedronatul și zoledronatul, conțin un atom de azot în cadrul unui inel heterociclic. Aceștia sunt de până la 10 000 de ori mai puternici decât etidronatul în unele sisteme experimentale. Deși structura lanțului lateral R2 este principalul factor determinant al potenței antirezorbante, ambele grupări fosfonat sunt necesare pentru ca medicamentele să fie active din punct de vedere farmacologic.
Farmacologie clinică
Bisfosfonații se caracterizează printr-o absorbție intestinală slabă, dar o localizare foarte selectivă și o stocare prelungită în os. Datorită stabilității lor, bifosfonații sunt absorbiți, depozitați și excretați neschimbat.
Absorbție
Absorbția intestinală este foarte scăzută și variabilă (1-10%). Ea are loc prin difuzie pasivă în stomac și în partea superioară a intestinului subțire și este redusă dacă medicamentul este administrat împreună cu calciu sau fier. Prin urmare, bifosfonații nu se administrează niciodată la orele meselor sau cu produse lactate.
Cercetare
Ca urmare a faptului că 20-80% din bifosfonații absorbiți sunt absorbiți rapid de os și restul sunt excretați rapid în urină, timpul de înjumătățire al bifosfonaților în circulație este scurt (0,5-2 ore). Depunerea în os are loc la locurile de formare și resorbție osoasă. Această proprietate este utilizată în medicina nucleară atunci când bifosfonații marcați cu tehnețiu 99 sunt utilizați în scanarea osoasă.
După ce sunt absorbiți de os și produc un efect, bifosfonații sunt depozitați în os. Timpul de înjumătățire pare să fie foarte lung (probabil până la câțiva ani) din cauza acestei stocări scheletice. Această retenție scheletală prelungită este cea care explică de ce tratamentele unice sau scurte de injecții intravenoase pot fi eficiente pentru o perioadă lungă de timp la pacienții cu boli care au un turnover osos ridicat, cum ar fi boala Pagets. Bifosfonații depozitați în profunzimea osului sunt probabil inactivi, dar, în mod clar, cantități semnificative pot fi eliberate în procesul de resorbție.
Administrarea intravenoasă
Absorbția slabă și variabilă, efectele prelungite cu stocarea în os, împreună cu dezvoltarea de noi bifosfonați foarte puternici, pot explica de ce administrarea intravenoasă intermitentă este eficientă în afecțiunile cu resorbție osoasă crescută. Deși studiile de succes ale bifosfonaților în osteoporoză au utilizat formulări orale, un studiu actual studiază injecțiile intravenoase trimestriale ale unui membru puternic al acestei clase.
Infuzia intravenoasă intermitentă este un mijloc de succes și convenabil de tratare a hipercalcemiei cancerului, a mielomului multiplu sau a metastazelor osoase de la tumorile solide. Având în vedere potența din ce în ce mai mare a bifosfonaților, se studiază acum o singură injecție intravenoasă rapidă ca alternativă la perfuziile mai puțin convenabile și prelungite.
Mecanismele de acțiune ale bifosfonaților
Calcificare ectopică
Pirofosfatul inhibă calcifierea ectopică in vivo, iar aceasta a fost una dintre primele acțiuni observate ale bifosfonaților.1 Etidronatul rămâne bifosfonații cu cea mai mare probabilitate de a inhiba calcifierea atunci când sunt administrați experimental sau clinic. Concentrațiile de etidronat necesare pentru a inhiba resorbția osoasă sunt similare cu cele care previn calcifierea. Acest lucru are dezavantajul că poate apărea o submineralizare semnificativă a osului dacă etidronatul nu este administrat cu atenție în doze limitate. Pe măsură ce au apărut noi analogi de bifosfonați, modificările lanțurilor laterale de carbon au avut ca efect creșterea progresivă a puterii lor ca inhibitori ai resorbției osoase, astfel încât aceștia nu au practic niciun efect asupra calcifierii.
Remodelarea
Când bifosfonații sunt administrați șobolanilor în creștere, remodelarea la capetele oaselor lungi este redusă și rezultă o formă anormală. Acest efect este utilizat în prezent ca model pentru a estima potența noilor compuși.
Rezorbție
Bisfosfonații sunt inhibitori foarte eficienți ai resorbției osoase in vivo și in vitro.2 Ei acționează rapid, iar efectul maxim și durata acestuia sunt legate de doză. În culturile de organe de os, orice tratament utilizat pentru a spori resorbția osoasă poate fi inhibat de bifosfonați. În multe dintre aceste sisteme de culturi de organe, relațiile structură-activitate observate între bifosfonați in vitro se păstrează în studiile in vivo la șobolan. Atunci când se studiază resorbția osteoclastelor izolate pe felii de os sau de dentină, și aceasta este inhibată de bifosfonați. Se pare că bifosfonații sunt absorbiți de osteoclastele active pe os și inhibă procesele intracelulare esențiale.
Activitatea osteoclastică și osteoblastică
Este posibil ca bisfosfonații să nu acționeze numai prin acțiuni directe asupra osteoclastelor. Ei pot inhiba activitatea și proliferarea osteoblastelor in vitro. Osteoblastele sunt stimulatori importanți ai formării și activității osteoclastelor, iar mulți factori care stimulează resorbția osoasă o fac printr-un efect asupra osteoblastelor. Unul dintre posibilele mecanisme de acțiune a bifosfonaților este acela de a stimula osteoblastul să producă inhibitor(i) al(e) formării osteoclastelor și, prin urmare, al resorbției osoase.3
Noile perspective asupra mecanismelor moleculare de acțiune a bifosfonaților
Mecanismele moleculare prin care se produc aceste efecte asupra osteoclastelor sunt în curs de deslușire.4 Primii bifosfonați de tip pirofosfat (cum ar fi etidronatul și clodronatul) sunt încorporați în adenozin trifosfat (ATP), o sursă de energie în celulă. Compușii rezultați sunt rezistenți la hidroliză, iar acumularea lor duce la moartea osteoclastei.5
Nu se știe dacă bifosfonații cu conținut de azot sunt, de asemenea, încorporați în ATP. Probabil că nu sunt, deoarece efectele lor celulare sunt produse la concentrații mult mai mici decât cele ale primei generații de bifosfonați. S-a demonstrat recent că cei mai puternici bifosfonați cu conținut de azot inhibă enzimele din calea mevalonatului.6 Această cale de biosinteză este responsabilă pentru producerea colesterolului și, de asemenea, a compușilor izoprenoizi (farnesildifosfat și geranilgeranildifosfat) care sunt necesari pentru modificarea post-translațională (prenilare) a GTPazelor mici. Aceste GTPaze mici sunt proteine de semnalizare care reglează o serie de procese celulare, cum ar fi ruperea membranei, organizarea citoscheletală și traficul de vezicule, care sunt necesare pentru funcția osteoclastică.
CITĂRI ULTERIOARE
Fleisch H. Bisfosfonații în bolile osoase: de la laborator la pacient. Ed. a 4-a. San Diego: Academic Press; 2000.
Rodan GA, Fleisch HA. Bisfosfonați: mecanisme de acțiune. J Clin Invest 1996;97:2692-6.
Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, et al. The pharmacology of bisphosphonates and new insights into their mechanisms of action. J Bone Miner Res 1999;14 Suppl 2:53-65.
E-mail:
| Rețete subvenționate pentru bifosfonați | ||||
|
Bifosfonații sunt disponibili prin intermediul sistemului de beneficii farmaceutice și al sistemului de beneficii farmaceutice de repatriere. Utilizarea lor este în creștere, alendronatul reprezentând cea mai mare parte a prescripțiilor.
Bisfosfonați: rețete subvenționate Date furnizate de Subcomitetul pentru utilizarea medicamentelor al Comitetului consultativ pentru beneficii farmaceutice |
||||
.