Função
Tratamentos abortivos
Anti-inflamatórios (AINEs e Acetaminofen)
Os AINEs são as escolhas principais e têm a maior força de evidência. Ibuprofeno, naproxeno de sódio, ácido acetilsalicílico (AAS) e diclofenaco de potássio têm evidências de eficácia duplamente cegas em ensaios aleatórios controlados que têm análise em revisões sistemáticas. Os AINEs incluem aspirina, naproxeno, ibuprofeno, ácido tolfenâmico, diclofenaco, piroxicam, cetoprofeno e cetorolaco.
Acetaminofen e a combinação de acetaminofen/aspirina/cafeína também demonstraram evidências consistentes da eficácia da enxaqueca aguda.
Mecanismo de acção
NSAIDs inibem a síntese da prostaglandina. Os AINE inibem reversivelmente a ciclo-oxigenase (COX) 1 e 2. Os AINE que inibem a síntese de prostaglandina E2 são eficazes no tratamento de crises agudas de enxaqueca. A aspirina age como um inibidor irreversível da COX I e 2.
Embora não seja totalmente compreendido, o pensamento atual é que a acetaminofena afeta processos centrais, como efeitos positivos nas vias inibitórias descendentes serotonérgicas. Também pode afetar os sistemas opioidérgicos, sistemas eicosanóides e vias contendo óxido nítrico.
Administração
-
Aspirina: Comprimido PO com dosagem padrão de 325 mg, 500 mg e 400 mg efervescente; dosagem de tratamento de até 1000 mg
-
Naproxen: Comprimido PO com dosagens padrão de 220 mg, 275 mg, 500 mg e 550 mg; dosagem de tratamento de 550 a 1100 mg por dia em doses divididas.
-
Ibuprofeno: Comprimido PO com dosagens padrão de 200 mg, 400 mg, 600 mg e 800 mg; dosagem de tratamento de 200 a 800 mg
- >
Ácido Tolfenâmico: Comprimido PO com dose padrão e dosagem de tratamento de 200 mg
-
Diclofenaco: Comprimido PO com dosagem padrão de 50 mg; dosagem de tratamento de 50 a 100 mg
-
Piroxicam: Cápsulas PO com dosagem padrão de 10 mg, 20 mg; dosagem de tratamento de 40 mg.
-
Ketorolac: Dosagem parenteral com doses padrão de 30 a 60 mg; dose de tratamento de 30 a 60 mg
>
>
>
>
>
Efeitos Adversos
Os efeitos adversos mais comuns dos AINEs são sintomas GI, que incluem dispepsia, queimadura ou desconforto abdominal e diarréia. Outros sintomas menos comuns incluem hematomas fáceis, prurido, erupção cutânea, resposta de hipersensibilidade em asmáticos, gastrite, esofagite, sangramento GI, insuficiência renal, comprometimento hepático e eventos cardiovasculares.
Reações alérgicas de betaína, não foram observados efeitos colaterais sérios com acetaminofeno quando tomado em dosagens apropriadas. Após doses maiores ou duração prolongada da ingestão de acetaminofeno, pode ocorrer hepatotoxicidade e nefrotoxicidade (menos comum).
Contra-indicações
Além da reação de hipersensibilidade do AINE, outra contra-indicação absoluta acordada é para aqueles no período pré-operatório da cirurgia de revascularização do miocárdio. As advertências incluem aqueles com doença cardiovascular significativa, insuficiência renal, distúrbios erosivos gastrointestinais, diátese hemorrágica e aqueles tomando warfarina.
Para acetaminofen, as contra-indicações incluem reações de hipersensibilidade e doença hepática ativa grave.
Triptanos
Seven triptans têm aprovação da FDA e comercializados para tratamento agudo de enxaqueca. Eles incluem sumatriptan, eletriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan, frovatriptan, e almotriptan. Os Triptanos são significativamente mais caros do que os AINEs como classe. Eles são frequentemente escolhas terapêuticas se outras terapias falharam (ou seja, AINE, acetaminofeno) ou se a dor de cabeça é grave.
Mecanismo de Ação
Triptanos são agonistas receptores de serotonina com alta afinidade para receptores 5-HT1B e 5-HT1D, e afinidade variável para receptores 5-HT1F. O mecanismo de ação proposto envolve a ligação de receptores pós-sinápticos 5-HT1B nas células musculares lisas dos vasos sanguíneos e receptores pré-sinápticos 5-HT1D nos terminais nervosos do trigêmeo e neurônios do corno dorsal.
Administração
Sumatriptan: Comprimido PO com dosagens padrão de 100, 50 e 25 mg; também disponível parenteral (embora IV contraindicado devido ao seu potencial para causar vasoespasmo)
Eletriptan: Comprimido PO com dosagens padrão de 40 e 20 mg; contra-indicado em pacientes com insuficiência renal, arritmias e insuficiência cardíaca
Naratriptan: Comprimido PO com doses padrão de 2,5 e 1 mg; tem um grupo sulfato
Zolmitriptan: Comprimido PO com dosagens padrão de 5 e 2,5 mg; também disponível como wafer e spray nasal; wafer contém fenilalanina
Rizatriptan: Comprimido PO com dosagens padrão de 10 e 5 mg; também disponível como pastilha; a pastilha contém fenilalanina
Frovatriptan: Comprimido PO com uma dose padrão de 2,5 mg
Almotriptan: Comprimido PO com uma dose padrão de 12,5 e 6,25 mg; tem um grupo de sulfato
Efeitos Adversos
Os efeitos adversos mais comuns dos triptanos incluem sensações de pressão ou aperto no peito, garganta ou maxilar; peso dos membros; mialgias; e fadiga. Os efeitos adversos menos comuns incluem rubor, parestesias, tonturas, astenia e nebulosidade mental.
Contra-indicações
Triptanos têm associações com aumento da pressão arterial, e os clínicos devem evitar dá-lo a pacientes com hipertensão descontrolada, síndrome cardíaca isquêmica, síndrome cerebrovascular, ou condição vascular periférica. Os pacientes também não devem tomá-los dentro de 24 horas após a administração, outro triptan ou medicação do tipo ergot. Os triptanos também estão contra-indicados na enxaqueca hepática ou basilar e em pacientes com comprometimento hepático.
Antiemética
Quando uma enxaqueca está associada a náuseas/vómitos, um antiemético é uma excelente escolha para o tratamento. A administração de um antiemético é frequentemente em combinação com um AINE ou triptano, mas pode ser usado como monoterapia. Dois antieméticos comuns usados incluem metoclopramida e proclorperazina. A metoclopramida tem a maior evidência de eficácia na enxaqueca e está associada a uma menor probabilidade de efeitos secundários extrapiramidais do que a proclorperazina, mas ambas são boas opções iniciais. Domperidona, prometazina, clorpromazina são outros exemplos de antieméticos.
Mecanismo de ação
Metoclopramida é uma benzamida que antagoniza o receptor D2 em doses mais baixas e 5HT-3 em doses mais altas.
>
Proclorperazina e clorpromazina são antagonistas da dopamina (receptor D2), proporcionando efeitos antieméticos e de alívio da enxaqueca.
>
Administração
>
Metoclopramida: PO e formulações parenterais disponíveis; doses de tratamento de 10 – 20 mg
Proclorperazina: Formulações PO, parenteral e rectal disponíveis; doses de tratamento de 10 mg (PO e parenteral) e 25 mg (rectal)
Clorpromazina: Formulações PO e parenterais disponíveis; dosagem de tratamento de 0,1 mg/kg até 25 mg
Efeitos Adversos
Os antieméticos mais utilizados para enxaquecas estão associados a um risco de prolongamento do intervalo QT e torsades de pointes. Metoclopramida, proclorperazina e clorpromazina podem causar distonia, discinesia tardive, e acatisia (colectivamente conhecidos como sintomas extrapiramidais). A coadministração com difenidramina pode prevenir estes sintomas. Outros efeitos secundários são incomuns e podem incluir dores de cabeça e reacções alérgicas como anafilaxia.
Contra-indicações
Considerando os antagonistas da dopamina, as contra-indicações incluem reacções de hipersensibilidade conhecidas e conhecem reacções de sintomas extrapiramidais.
Ergotaminas
Triptanos substituíram largamente as ergotaminas, uma vez que os estudos mostraram uma maior eficácia para os triptanos. A diidroergotamina tem demonstrado alguma eficácia, enquanto que a eficácia da ergotamina é incerta. Em uma revisão sistemática, a dihidroergotamina não foi tão eficaz quanto os triptanos, mas quando combinada com um antiemético, foi considerada tão eficaz quanto o cetorolac, opiáceos ou valproato. A dihidroergotamina pode ser uma opção útil quando os pacientes não respondem a outros medicamentos, incluindo os triptanos.
Mecanismo de Ação
Ergotaminas, como os triptanos, são potentes agonistas receptores 5-HT 1b/1d. Elas envolvem a constrição dos vasos sanguíneos extracerebral intracranianos produtores de dor nos receptores 5-HT1B e inibem a neurotransmissão do trigêmeo tanto nos receptores periféricos quanto nos receptores centrais 5-HT1D. Eles também interagem com outros receptores de serotonina, adrenérgicos e dopaminérgicos. Causam constrição dos vasos sanguíneos periféricos e cranianos.
Administração
Dihidroergotamina: Dosagem parenteral com doses entre 0,5 – 1 mg; formulação intranasal disponível (4 mg)
Efeitos Adversos
Os efeitos secundários mais comuns incluem náuseas e vómitos. A com um antiemético. A disforia é outro efeito secundário observado (agonismo central 5-HT1A).
Contra-indicações
Similiar aos triptanos, aqueles com doença cardiovascular devem evitar o uso de ergotaminas. Os efeitos da ergotamina na constrição vascular periférica são mais pronunciados que os triptanos, uma vez que os triptanos não têm atividade nos receptores adrenérgicos e 5-HT2A.
Tratamentos preventivos
Beta-Blockers
Propranolol, timololol, bisoprolol, metoprolol, atenololol e nadololol têm mostrado resultados positivos em estudos de prevenção de enxaquecas. Beta-bloqueadores com atividade simpaticomimética intrínseca (como acebutolol, alprenolol, oxprenolol e pindololol) não são eficazes na prevenção da enxaqueca.
Administração
Propranolol: Formulações PO de liberação imediata e de longa ação disponíveis; dose para liberação imediata variando de 80 a 240 mg/dia dividida a cada 6 a 8 horas; dose para liberação de longa ação é de 80 a 240 mg/dia
Timololol: Formulação PO com doses de 20-30 mg/dia
Bisoprolol: Formulação PO com doses de 2,5 a 10 mg/dia
Metoprolol: Formulação PO com doses de 50 a 200 mg/dia duas vezes ao dia
Atenololol: Formulação PO com doses de 50 a 200 mg/dia
Nadololol: Formulação PO com doses de 40 a 240 mg/dia
Mecanismo de Acção
Os mecanismos de acção dos beta-bloqueadores na prevenção das enxaquecas não são totalmente compreendidos. O pensamento é que os efeitos mediados pelo beta-1 poderiam inibir a libertação de noradrenalina e a actividade da tirosina hidroxilase, sendo responsáveis pela acção profiláctica. Outras possibilidades incluem bloqueio serotonérgico, inibição da actividade talâmica e bloqueio de óxido nitroso.
Efeitos adversos
Efeitos adversos comuns incluem sonolência, fadiga, tonturas e fraqueza. Outros efeitos adversos incluem ganho de peso, hipotensão sintomática, náuseas/vómitos, diarreia, sensação de frio nas extremidades e pele/boca/olhos secos, bradicardia, broncoespasmo, dispneia, alopecia, distúrbios visuais, insónia, disfunção sexual e alterações do metabolismo.
Contra-indicações
Asma e doença pulmonar obstrutiva crônica têm sido contra-indicações clássicas devido ao potencial dos beta-bloqueadores para causar broncoespasmo. A intoxicação por cocaína é outra contra-indicação devido ao risco de vasoespasmo coronário. Esta contra-indicação está sujeita a debate.
Antiepilépticos
Antiepilépticoseveracionais (DEA) têm sido estudados e comprovadamente eficazes na prevenção da enxaqueca, tendo o topiramato e o valproato a melhor evidência.
Administração
Topiramato: Formulação PO com doses de 25-200 mg/dia
Valproato: Formulação PO de liberação prolongada (uma vez ao dia) e retardada (2 doses divididas diariamente) estão disponíveis; doses de 500-1500 mg/dia
Mecanismo de Ação
Simplesmente aos beta-bloqueadores, não está claro que efeito os antiepilépticos têm na prevenção da enxaqueca. Para o topiramato, ele bloqueia múltiplos canais como os canais de sódio e cálcio dependentes de tensão. Também tem demonstrado inibir a neurotransmissão excitatória mediada pelo glutamato, facilitar a inibição mediada pelo GABA-A, inibir a atividade da anidrase carbônica e reduzir a secreção CGRP dos neurônios trigeminais. Para o valproato, semelhante ao topiramato, múltiplos mecanismos podem contribuir para a prevenção da enxaqueca. Eles incluem o aumento da inibição GABAergica, bloqueio dos canais de íons excitatórios e diminuição da expressão de CGRP no tecido cerebral.
Efeitos adversos
Efeitos adversos comuns do topiramato incluem náusea/vômito, diarréia, sonolência, tontura, perda de peso, parestesias, fadiga, nasofaringite e perda de peso. Outros efeitos adversos incluem taquipneia, palpitações, sangramento, alterações de humor, disúria, hematúria e aumento da frequência da micção.
Efeitos adversos comuns do valproato incluem náusea/vômito, diarréia, dor abdominal, dor de cabeça, sonolência, queda de cabelo, tremores, tonturas, distúrbios visuais, zumbido, alterações no apetite e ganho de peso. Outros efeitos adversos incluem confusão, sonolência severa, sangramento e inflamação.
Contraindicações
Hipersensibilidade ao topiramato é uma contra-indicação ao medicamento.
>
As contra-indicações ao uso de valproato incluem disfunção hepática/doença, distúrbios mitocondriais, hipersensibilidade, distúrbios do ciclo da uréia e gravidez.
Bloqueadores dos canais de cálcio
Funarizina é o melhor estudado dos bloqueadores dos canais de cálcio para a prevenção da enxaqueca (porém não disponível nos EUA). O verapamil e a cinarizina são outros medicamentos não rotulados para a prevenção da enxaqueca. O Verapamil é provavelmente o bloqueador dos canais de cálcio mais utilizado para a prevenção da enxaqueca nos EUA
Administração
Flunarizina: Formulação PO de 5 a 10 mg/dia
Verapamil: Formulação PO de 120 a 480 mg/dia em 3 doses divididas
Mecanismo de acção
Similar aos outros tratamentos preventivos da enxaqueca, o papel dos bloqueadores dos canais de cálcio na prevenção da enxaqueca não é claro. A flunarizina é um antagonista não selectivo do cálcio. Para além da actividade dos canais de cálcio, bloqueia os canais de sódio em tensão, actua como antagonista da dopamina D2 e aumenta os níveis de leptina.
Efeitos adversos
Efeitos adversos incluem constipação intestinal, defeitos de condução cardíaca em doses mais altas, tontura, constipação intestinal, dor de cabeça, náuseas/vómitos, rubor, edema, sonolência e hipotensão. Os efeitos adversos menos comuns incluem disfunção sexual, crescimento gengival excessivo e disfunção hepática.
Contraindicações
Contraindicações incluem reações de hipersensibilidade, síndrome coronariana aguda, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, defeitos valvares cardíacos estenóticos graves, e distúrbios de condução cardíaca.
Antidepressivos
Os antidepressivos mais estudados que demonstraram eficácia na prevenção da enxaqueca são o antidepressivo tricíclico (TCA) amitriptilina e o inibidor selectivo de recaptação de serotonina (SSRI) fluoxetina. Outros TCAs e o inibidor de recaptação de serotonina-norepinefrina venlafaxina foram estudados e podem ser eficazes na prevenção da enxaqueca, embora a evidência seja curta.
Administração
Amitriptilina: Formulação PO de 10 a 150 mg/dia
>
Fluoxetina: Formulação PO de 20 a 40 mg/dia
Mecanismo de Acção
Similar a outros medicamentos de prevenção da enxaqueca, o papel dos antidepressivos na prevenção da enxaqueca não é claro. Amitriptilina é um inibidor misto de recaptação de serotonina-norepinefrina e tem os seguintes mecanismos: agonismo alfa-2-adrenoceptor, bloqueio do canal de sódio contribuindo para os efeitos antimuscarínicos e anti-histamínicos e depressão de propagação cortical.
Fluoxetina é um inibidor selectivo de recaptação de serotonina levando ao aumento dos níveis de serotonina. A inibição da recaptação de noradrenalina ocorre em doses mais elevadas.
Efeitos adversos
Efeitos adversos dos antidepressivos tricíclicos incluem efeitos antimuscarínicos como boca seca, visão turva, obstipação intestinal, retenção urinária, aumento da temperatura corporal e transpiração excessiva. Outros efeitos secundários incluem sedação matinal, taquicardia, sonhos vívidos, ganho de peso, hipotensão, disfunção sexual, confusão e prolongamento do QT.
Efeitos adversos dos inibidores selectivos da recaptação de serotonina incluem disfunção sexual, sonolência, ganho de peso, insónia, tonturas, dores de cabeça, boca seca, visão turva, náuseas, erupções cutâneas, tremores e obstipação. Os SSRIs também podem prolongar o intervalo QT.
Contraindicações
Para TCAs, a coadministração com inibidores de monoamina oxidase (IMAO) está contra-indicada devido ao aumento do risco de síndrome da serotonina. Reações de hipersensibilidade e coadministração do cisapride também são contra-indicadas.
Para SSRIs, a coadministração de medicamentos que aumentam significativamente o risco de síndrome da serotonina é contra-indicada. Estes medicamentos incluem inibidores da monoamina oxidase, linezolida, e azul de metileno. Outras contra-indicações incluem reacções de hipersensibilidade e coadministração com pimozida ou tioridazina.
Outras e Considerações Futuras
Triptanos com AINE
Pesquisa mostrou que o uso combinado de um triptano e de um AINE é mais eficaz do que o uso de qualquer uma das classes de medicamentos sozinho para o tratamento da enxaqueca aguda. A combinação melhor estudada é sumatriptan mais naproxen PO. Pensa-se que as duas classes de fármacos com mecanismos de acção diferentes proporcionam um melhor alívio. Estudos múltiplos têm usado sumatriptan 85 mg mais naproxen 500 mg e sumatriptan 50 mg mais naproxen 500 mg. Em um artigo de revisão em meta-análise, não foi encontrada diferença significativa entre o uso de sumatriptan 85 mg – combinação naproxen e sumatriptan 50 mg – combinação naproxen.
Lasmiditan
Lasmiditan é um agonista receptor de serotonina 5-HT1F que se mostrou eficaz no tratamento de enxaquecas agudas. A utilidade deste medicamento é que carece de efeitos vasoconstritores como os observados nos triptanos, e assim oferecer àqueles com doença cardiovascular uma alternativa aos triptanos. Estudos têm utilizado até 200 mg de lasmiditan PO com bom efeito; no entanto, houve relatos frequentes de efeitos adversos. Em uma fase recente, três estudos multicêntricos, duplo-cegos e randomizados controlados, entre 25,4% a 39,0% dos pacientes que receberam lasmiditan, relataram efeitos adversos. Os efeitos adversos mais comuns foram tonturas, sonolência e parestesias.
Peptídeo Relacionado ao Gene Calcitonina (CGRP)
Anticorpos monoclonais de CGRP (mAbs) são a única classe de preventivos atualmente utilizados explicitamente desenvolvidos para o tratamento de enxaquecas. O pensamento atual é que a CGRP medeia o componente vasodilatador da inflamação neurogênica, já que a CGRP é um vasodilatador amplamente distribuído. Os mAbs de CGRP têm como alvo ou a própria molécula CGRP ou o receptor CGRP. Na meta-análise da rede, os mAbs de CGRP parecem ser tão eficazes quanto outros tratamentos preventivos, mas têm menos efeitos colaterais. Os dados a longo prazo sobre segurança, no entanto, são limitados. Estes medicamentos incluem erenumab, fremanezumab e galcanezumab.