Câncer de ovário

O tratamento do câncer de ovário consiste na remoção cirúrgica de todo o tumor existente e visível. Isto é conhecido como cirurgia óptima. Isto é mais frequentemente seguido por um tratamento de quimioterapia. O tratamento é descrito em mais detalhes abaixo, do ponto de vista teórico, dependendo se está na fase inicial ou avançada. Para um caso específico, é recomendado que você fale com seu médico para explicar as opções em seu caso.

TREATAMENTO DE ESTAGENS INICIAIS

Quando o cirurgião ginecológico encontra uma massa no ovário sem evidência de doença disseminada no abdômen ou pelve durante a cirurgia em uma paciente com suspeita de câncer de ovário, o primeiro passo é remover o ovário e encaminhá-lo para o patologista.

Confirmado como câncer de ovário, o cirurgião continua o procedimento para completar o estadiamento da doença para determinar em detalhes se a doença se espalhou fora do ovário. Este processo de estadiamento é realizado utilizando um protocolo cirúrgico que inclui o seguinte:

• Retirada do outro ovário e do útero.
• Remoção de parte da gordura em frente do intestino (omentum).
• Retirada de amostras (biópsias) de vários locais da cavidade abdominal e de quaisquer áreas suspeitas.
• Biópsia dos gânglios linfáticos.

A análise patológica de todas estas amostras determinará o estadiamento definitivo da doença (ver tabela 2).

Na maioria dos pacientes com estágio I (tumor confinado aos ovários), a cirurgia consegue a cura da doença. No entanto, há 20-30% dos pacientes que terão doença recorrente e que teoricamente podem se beneficiar de tratamento médico adjuvante além da cirurgia.

Factores que foram associados a um risco aumentado de recidiva são:

• Classificação histológica: Os pacientes com tumores de grau 3 têm uma sobrevida mais curta do que os pacientes com tumores de grau 1.
• Estágio: Sobrevida de 5 anos após a cirurgia sem tratamento adjuvante é superior a 90% nos estágios IA-IB e em torno de 70-80% nos estágios IC.
• Ruptura da cápsula ovariana, quer durante ou antes da cirurgia.
  

  Tabela 4. Grupos de risco em câncer ovariano precoce
  RISCO BAIXO	RISCO ALTO
  IA-IB grau 1	Grade 2-3 IC-II Células claras
  NO indicação para quimioterapia adjuvante	SIM indicação para quimioterapia adjuvante

  Existem dados de ensaios clínicos que demonstram que a administração de adjuvantes ensaios que demonstram que o tratamento quimioterápico à base de cisplatina ou carboplatina aumenta a sobrevivência em mulheres com cirurgia precoce do cancro do ovário que têm um factor de prognóstico fraco.

  O melhor regime de quimioterapia nesta situação e o número óptimo de ciclos não estão definidos. Deve ser utilizado um horário contendo carboplatina ou cisplatina e devem ser administrados pelo menos 3-4 ciclos. O tratamento mais utilizado é o paclitaxel e carboplatina.

  Em conclusão, para prevenir recidivas e aumentar a sobrevida, a maioria dos pacientes geralmente recebe tratamento adjuvante com quimioterapia à base de paclitaxel e carboplatina. Somente em pacientes com tumores de baixo grau (grau 1) em estágio muito precoce IA-IB é recomendado o acompanhamento isolado, já que a cirurgia isolada é praticamente curativa.

  TRAATAMENTO DE ESTAGENS AVANÇADOS

  Cirurgia em estágios avançados

  O que o cirurgião ginecológico geralmente encontra ao abrir a cavidade peritoneal em pacientes com estágios avançados é que o tumor se espalhou fora dos ovários e tem múltiplos implantes de diferentes tamanhos na cavidade abdominal e pélvica.

  Nessas pacientes, além do procedimento cirúrgico realizado nos estágios iniciais (remoção do útero, ovários e gordura em frente à ventrículo-omentectomia), deve ser realizada a remoção do máximo possível do tumor visível.

  O objetivo é tentar remover todo tumor visível, pois sabe-se que pacientes que não deixam tumor visível macroscopicamente têm melhor sobrevida do que aqueles que deixam tumor residual.

  Este tipo de cirurgia é chamado de “citoreducativa” e, ao contrário de outras malignidades, há uma correlação entre a qualidade da cirurgia e a sobrevida do paciente.

  Quando não há doença residual visível, diz-se que a “citoredução óptima” foi alcançada e, nestes casos, aumenta as hipóteses de sobrevivência.

  Quimioterapia de fase avançada

  De acordo com o tempo de início da quimioterapia em relação à cirurgia, duas opções terapêuticas são derivadas:

  Quimioterapia neo-adjuvante
  Este é definido como tratamento de quimioterapia antes da cirurgia.
  Pode ser considerado apenas em pacientes em fase muito avançada com um tumor muito grande ou extenso, onde o cirurgião prevê que a cirurgia ideal (sem tumor residual) não é possível.

  Os regimes de tratamento e os medicamentos administrados são os mesmos que para a quimioterapia adjuvante, que é discutida abaixo. Tipicamente são dados 3 ou 4 tratamentos.

  A quimioterapia neoadjuvante destina-se a conseguir uma contracção tumoral suficiente para a cirurgia a seguir, com uma maior probabilidade de conseguir uma citoredução óptima.

  A cirurgia após a quimioterapia neoadjuvante chama-se cirurgia intervalada.

  Quimioterapia ajustável

  O tratamento padrão atual e mais comumente usado é uma combinação de paclitaxel e carboplatina administrada por via intravenosa a cada 21 dias durante 6 ciclos.

  Paclitaxel também pode ser administrado em um horário semanal. No entanto, este horário, que chamamos de “dose-denso”. Não foi demonstrado ser superior ao tratamento padrão.

  Os efeitos secundários mais comuns da combinação de paclitaxel e carboplatina são:

  – Náuseas e vómitos.

  – Alopecia.

  – Diminuição dos glóbulos brancos (leucopenia), plaquetas (trombopenia) e glóbulos vermelhos (anemia), que raramente causam episódios de febre devido à diminuição das defesas ou sangramento devido à diminuição das plaquetas.

  – Neuropatia sensorial, consistindo em distúrbios sensoriais dos pés e das mãos com uma distribuição de luvas e meias caracterizada por: formigamento, cólicas, dor, perda de sensibilidade…

  – Mialgias e artralgias, consistindo em dores musculares e articulares moderadas (por vezes severas) que aparecem 2-5 dias após a administração de paclitaxel e que normalmente se resolvem espontaneamente em 3-4 dias.

  Quimioterapia intraperitoneal

  Quimioterapia intraperitoneal é a administração de quimioterapia directamente na cavidade abdominal através de um cateter.

  Este tipo de tratamento é baseado em vários princípios:

  • O cancro do ovário é uma doença confinada à cavidade peritoneal durante quase todo o seu curso.
  • Os medicamentos administrados directamente na cavidade peritoneal atingem uma concentração muito maior dentro da cavidade do que quando administrados por via intravenosa.
  • Existe uma relação dose-resposta da quimioterapia no cancro dos ovários.
  • Quimioterapia intraperitoneal passa apenas alguns milímetros para o tumor, pelo que este procedimento só pode ser utilizado em doentes com cancro dos ovários em estado avançado, nos quais se consegue uma citoredução completa (sem tumor residual) ou implantes residuais de menos de 10 mm.

  As limitações da quimioterapia intraperitoneal residem em grande parte nas complicações relacionadas a cateteres e procedimentos:

  • Obstrução ao fluxo ou má distribuição do tratamento.
  • Infecção: peritonite, parede abdominal ou cateter.
  • Perfuração do intestino.

  Existem dados de ensaios clínicos comparativos demonstrando aumento de sobrevida com administração intraperitoneal versus intravenosa de quimioterapia em pacientes com câncer de ovário avançado após citorredação completa (não deixando tumor residual) ou com implantes residuais de menos de 10 mm).

  A programação que tem demonstrado o benefício mais claro consiste em paclitaxel administrado intravenoso no dia 1, cisplatina administrada intraperitonealmente no dia 2, e paclitaxel administrado intraperitonealmente no dia 8, repetindo ciclos a cada 21 dias.

  Apeso que estes estudos têm demonstrado que as programações de quimioterapia intraperitoneal disponíveis atualmente são significativamente mais tóxicas do que as programações intravenosas.

  >

  Isto significa que apenas os pacientes que têm uma boa condição clínica geral que lhes permite tolerar o tratamento são candidatos a este sistema de tratamento.

  De facto, com o calendário acima mencionado, apenas 40% dos pacientes são capazes de completar 6 tratamentos. O resto tem de desistir precocemente devido aos efeitos secundários.

  Os efeitos secundários que são mais frequentes com a quimioterapia intraperitoneal incluem: leucopenia, náuseas e vómitos, dor abdominal, infecções, fadiga, neuropatia periférica, doenças renais e metabólicas.

  A quimioterapia intraperitoneal é actualmente considerada uma opção padrão em pacientes com citoreducção óptima devido ao aumento demonstrado da sobrevida. É uma alternativa a ser considerada em centros especializados para pacientes com bom estado geral e cirurgia adequada.

  Tratamentos ajustados associados à quimioterapia padrão

  Tratamento anticoangiogénico

  Tratamento anticoangiogénico consiste na administração de medicamentos que bloqueiam o desenvolvimento dos vasos sanguíneos que o tumor necessita para o seu desenvolvimento e proliferação.

  O único medicamento anti-angiogénico aprovado no cancro dos ovários é o bevacizumab para utilização em associação com quimioterapia em doentes com cancro epitelial dos ovários avançado. A sua aprovação como parte do tratamento inicial é recomendada para doentes com pior prognóstico (Estágio IV, ou aqueles com doença residual após a cirurgia). Sua aprovação se estende aos casos em que a doença tenha recorrido.

  Bevacizumab é um anticorpo monoclonal que bloqueia o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e é administrado por via intravenosa a cada 21 dias. Sua combinação com quimioterapia (paclitaxel e carboplatina) seguida de um período de tratamento com bevacizumab propriamente dito por alguns meses em pacientes com câncer ovariano avançado tem mostrado um aumento modesto no tempo com doença controlada.

  Os principais efeitos colaterais associados com bevacizumab são hipertensão e proteinúria (perda de proteína na urina). Outros efeitos secundários graves mas felizmente raros são trombose, sangramento, perfuração intestinal ou fístulas.

  Inibidores PARP

  Nos últimos anos, foram desenvolvidos novos medicamentos chamados inibidores PARP, especialmente para pacientes com cancro dos ovários que têm alterações nas chamadas vias de reparação do ADN. Estas alterações aparecem especialmente em mulheres portadoras de mutações nos genes BRCA.

  Aproximadamente 20% das pacientes com câncer de ovário têm estas mutações, mas 20-30% adicionais têm alguma alteração nas vias de reparação do DNA. Os inibidores PARP são particularmente ativos tanto no primeiro quanto no segundo.

  Três medicamentos são aprovados: Olaparib, Niraparib e Rucaparib, mas atualmente a aprovação está limitada aos pacientes com doença recidivante. No entanto, os excelentes resultados de estudos muito recentes deste tipo de medicamento associado à quimioterapia inicial sugerem que em breve será aprovado em Espanha para tratamento de primeira linha após cirurgia (Olaparib foi aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos, EMA).

  TREATAMENTO DE RELAÇÕES

  70% dos pacientes com cancro dos ovários são diagnosticados numa fase avançada (Fases III e IV). Apesar do tratamento inicial adequado e da eficácia do medicamento, um grande número de pacientes (50-90%) recaem.

  Receitas múltiplas são comuns e, portanto, requerem tratamentos diferentes para cada recidiva.

  Na maioria dos pacientes, o tratamento da recidiva é novamente baseado na quimioterapia associada, se possível, aos inibidores bevacizumab ou PARP. O objetivo do tratamento é prolongar a sobrevida, melhorar os sintomas e manter a qualidade de vida.

  A cirurgia reparadora também pode ser considerada em pacientes selecionados (aqueles com recidiva limitada e/ou tardia e boa condição clínica geral).

  Existem vários medicamentos e combinações de medicamentos que se têm mostrado úteis no tratamento de recidivas em pacientes com cancro nos ovários. A seleção de um ou outro tratamento é baseada em diferentes critérios clínicos, incluindo:

  • A presença ou não de mutações BRCA.
  • A resposta ao tratamento quimioterápico anterior.
  • O intervalo de tempo desde o final desse tratamento, considerando o número e o tipo de tratamentos recebidos (platina, não platina, biológicos e de tipo).
  • A toxicidade residual do tratamento anterior.
  • A situação do paciente.
  • A condição física do paciente.

  A probabilidade de resposta a uma segunda linha de tratamento ou linha de tratamento subsequente em recidivas depende dos factores acima mencionados. Os pacientes que inicialmente responderam à platina e desfrutam de intervalos sem tratamento superiores a 6-12 meses são mais propensos a reagir à reintrodução de uma combinação de platina na ausência de toxicidade ou intolerância. Alternativamente, opções sem platina estão disponíveis.

  Os esquemas que atualmente têm mais suporte científico (derivados de estudos clínicos comparativos) são paclitaxel-carboplatina, carboplato-gemcitabina e carboplato-doxorubicina peguilada.

  Em contraste, a reintrodução da platina em pacientes com recidivas precoces resulta em más respostas à platina, tornando necessário escolher outros medicamentos ou recomendar a participação em um ensaio clínico.

  Logicamente, neste grupo de pacientes, o principal objetivo do tratamento é controlar os sintomas relacionados à doença, tendo o cuidado de não piorar a sua qualidade devido aos efeitos colaterais do tratamento.

  Tratamento com Bevacizumab em recidiva

  Além de sua aprovação no tratamento de primeira linha, como indicado em uma seção anterior, Bevacizumab é incluído no tratamento de recidiva, tanto em uma situação de recidiva tardia (sensível à platina) quanto de recidiva precoce (resistente à platina). Em ambos os casos combinado com quimioterapia.

  Bevacizumab combinado com quimioterapia resulta numa resposta mais longa e mais duradoura em comparação com a quimioterapia isolada. Sua recomendação pode excluir alguns pacientes que não se qualificam para seu uso, com base nos critérios seguidos para aprovação.

  Terapia com inibidores da enzima PARP em recidiva

  Em pacientes com doença recorrente que respondem novamente à terapia com platina e que carregam mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 (20%) ou têm uma mutação nesta via, um grande benefício tem sido observado quando tratados com inibidores da PARP.

  Actualmente, existem três medicamentos aprovados em Espanha para pacientes em recidiva que permanecem sensíveis à platina: Olaparib, Niraparib e Rucaparib. Todos eles são administrados como tratamento de manutenção após a resposta à quimioterapia à base de platina.

  O seu nível de eficácia é muito semelhante e diferem em alguns efeitos secundários. Também pode haver pequenas diferenças entre elas, dependendo das características mutacionais dos pacientes.

  Testes clínicos em câncer de ovário

  Os resultados gerais do tratamento atual do câncer de ovário avançado não são totalmente satisfatórios, seja porque é diagnosticado em um estágio avançado ou porque o tratamento tem, às vezes, eficácia limitada.
  Os ensaios clínicos com novos medicamentos exploram novos tratamentos ou estratégias terapêuticas com o objectivo de aumentar as taxas de cura.
  Os ensaios clínicos são concebidos por pessoas com experiência no tratamento do cancro dos ovários, são conduzidos de acordo com um protocolo rigoroso sob a supervisão de uma equipa qualificada e requerem a autorização das Autoridades de Saúde e dos Comités de Ética.
  A última incorporação já disponível em Espanha tem sido inibidores PARP.
  Outras moléculas, como as relacionadas com a imunoterapia, estão em fase de estudo. Também numa fase avançada, várias combinações de medicamentos antiangiogénicos com inibidores PARP e destes últimos com imunoterapia estão a ser investigadas.
  Apesar de ensaios clínicos, sabemos quais dos novos medicamentos que aparecem realmente servem para aumentar a sobrevivência de doentes com cancro nos ovários.