Pirofosfato é um subproduto normal do metabolismo. Os bisfosfonatos são análogos de pirofosfato que têm efeitos inibidores potentes na reabsorção óssea. São medicamentos eficazes nas doenças ósseas caracterizadas pelo aumento da reabsorção óssea, tais como a doença de Pagets, osteoporose, hipercalcemia do cancro, mieloma múltiplo e metástases ósseas. Os bisfosfonatos adsorvem muito eficazmente a hidroxiapatita, a forma cristalina de cálcio e fosfato no osso. Isto torna-os um componente útil nos agentes de varredura óssea.
As acções farmacológicas de todos os bisfosfonatos são semelhantes, mas as estratégias de marketing da indústria farmacêutica têm direccionado diferentes compostos para o tratamento de distúrbios particulares de reabsorção óssea.
A química dos bisfosfonatos
O pirofosfato é produzido por muitos processos anabolizantes. É rapidamente hidrolisado aos seus dois grupos de fosfato constituintes. Se o átomo de oxigênio de ligação na molécula do pirofosfato é substituído por um átomo de carbono, forma-se um bifosfonato (Fig. 1). Estes análogos são completamente resistentes à hidrólise e são quimicamente extremamente estáveis. Tal como o pirofosfato, os bifosfonatos ligam-se aos cristais de hidroxiapatita dos ossos e impedem tanto o seu crescimento como a sua dissolução.
Fig. 1 Estrutura química do pirofosfato e dos bisfosfonatos
Relações estrutura-actividade
A actividade biológica dos bisfosfonatos pode ser modificada alterando a estrutura das duas cadeias laterais no átomo de carbono. A ligação ao mineral ósseo depende da estrutura do P-C-P e é aumentada pela inclusão de um grupo hidroxila em R1. A estrutura e a configuração tridimensional da cadeia lateral R2 determina os efeitos celulares dos bisfosfonatos e suas eficácias relativas como inibidores da reabsorção óssea. Cada bisfosfonato tem seu próprio perfil de atividade, determinado pela sua cadeia lateral única (Fig. 2).
| Fig. 2 Relações estrutura-actividade dos bisfosfonatos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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A ligação à hidroxiapatita e a actividade biológica dos bisfosfonatos depende do grupo P-C-P e da estrutura das cadeias laterais R1 e R2. (Modificado com a permissão de Russell et al, 1999).
* Indica bifosfonatos já aprovados para uma ou mais indicações em um ou mais países |
Após a promessa mostrada no uso clínico precoce do etidronato e clodronato, Os bisfosfonatos mais recentes foram sintetizados, contendo um átomo primário de azoto numa cadeia alquídica (pamidronato, alendronato). Isto aumentou a potência anti-ressorção em até cem vezes. Modificações posteriores da cadeia lateral R2 para produzir compostos contendo grupos terciários de nitrogênio, tais como ibandronato e olpadronato, aumentaram ainda mais a potência. Os bisfosfonatos mais potentes até à data, o risedronato e o zoledronato, contêm um átomo de azoto dentro de um anel heterocíclico. Eles são até 10 000 vezes mais potentes do que o etidronato em alguns sistemas experimentais. Embora a estrutura da cadeia lateral R2 seja o principal determinante da potência antiresorptiva, ambos os grupos de fosfonatos são necessários para que os medicamentos sejam farmacologicamente ativos.
Farmacologia clínica
Bisfosfonatos caracterizam-se por má absorção intestinal mas localização altamente selectiva e armazenamento prolongado no osso. Devido à sua estabilidade, os bisfosfonatos são absorvidos, armazenados e excretados sem alterações.
Absorção
A absorção intestinal é muito baixa e variável (1-10%). A absorção ocorre por difusão passiva no estômago e intestino delgado superior, e é reduzida se a droga for administrada com cálcio ou ferro. Portanto, os bisfosfonatos nunca são administrados nas refeições ou com produtos lácteos.
Claração
Com 20-80% de bisfosfonato absorvido rapidamente absorvido pelos ossos e o restante rapidamente excretado na urina, a meia-vida dos bisfosfonatos na circulação é curta (0,5-2 horas). A deposição no osso ocorre em locais de formação e reabsorção óssea. Esta propriedade é utilizada na medicina nuclear quando o bisfosfonato rotulado com tecnécio 99 é usado no escaneamento ósseo.
Após ser absorvido pelo osso e produzir um efeito, os bisfosfonatos são armazenados no osso. A meia-vida parece ser muito longa (provavelmente até vários anos) devido a este armazenamento esquelético. É esta retenção esquelética prolongada que explica porque é que as injecções intravenosas simples ou curtas podem ser eficazes durante muito tempo em pacientes com doenças que têm uma rotação óssea elevada, como a doença de Pagets. Os bisfosfonatos armazenados no fundo do osso são provavelmente inativos, mas quantidades claramente significativas podem ser liberadas no processo de reabsorção.
A administração intravenosa
A absorção pobre e variável, efeitos prolongados com o armazenamento no osso, juntamente com o desenvolvimento de novos bisfosfonatos altamente potentes, podem explicar porque a administração intravenosa intermitente é eficaz em distúrbios de reabsorção óssea aumentada. Embora ensaios bem sucedidos de bisfosfonatos em osteoporose tenham usado formulações orais, um ensaio actual está a estudar injeções intravenosas trimestrais de um membro potente desta classe.
Infusão intravenosa intermitente é um meio conveniente e bem sucedido de tratar a hipercalcemia do cancro, mieloma múltiplo ou metástases ósseas de tumores sólidos. Com a potência sempre crescente dos bisfosfonatos, uma única injeção intravenosa rápida está agora sendo estudada como uma alternativa às infusões menos convenientes e prolongadas.
Mecanismos de ação dos bisfosfonatos
Calcificação ectópica
Pirofosfato inibe a calcificação ectópica in vivo, sendo esta uma das primeiras ações observadas dos bisfosfonatos.1 O etidronato permanece sendo o bisfosfonato com maior probabilidade de inibir a calcificação quando administrado experimentalmente ou clinicamente. As concentrações de etidronato necessárias para inibir a reabsorção óssea são semelhantes àquelas que impedem a calcificação. Isto tem a desvantagem de poder ocorrer uma mineralização óssea significativa se o etidronato não for administrado com cuidado em dosagens limitadas. Com o aparecimento de novos análogos de bisfosfonatos, as alterações das cadeias laterais de carbono tiveram o efeito de aumentar progressivamente sua potência como inibidores da reabsorção óssea, de modo que essencialmente não têm efeito sobre a calcificação.
Remodelação
Quando os bisfosfonatos são dados a ratos em crescimento, a remodelação nas extremidades dos ossos longos é reduzida e resulta numa forma anormal. Este efeito é atualmente usado como modelo para estimar a potência de novos compostos.
Resorção
Bisfosfonatos são inibidores muito eficazes da reabsorção óssea in vivo e in vitro.2 Eles atuam rapidamente, e o efeito máximo e sua duração estão relacionados com a dose. Nas culturas de órgãos ósseos, qualquer que seja o tratamento utilizado para melhorar a reabsorção óssea, pode ser inibido pelos bifosfonatos. Em muitos destes sistemas de cultura de órgãos, as relações estrutura-actividade observadas entre os bifosfonatos in vitro são preservadas em estudos in vivo no rato. Quando a reabsorção de osteoclastos isolados é estudada em fatias de osso ou dentina, isto também é inibido pelos bifosfonatos. Os bisfosfonatos parecem ser absorvidos pelos osteoclastos ativos sobre o osso e inibir processos intracelulares cruciais.
Atividade osteoclástica e osteoblástica
Os bifosfonatos não podem agir somente através de ações diretas sobre os osteoclastos. Eles podem inibir a atividade e proliferação dos osteoblastos in vitro. Os osteoblastos são estimuladores importantes da formação e actividade dos osteoclastos, e muitos factores que estimulam a reabsorção óssea fazem-no através de um efeito sobre o osteoblasto. Um dos mecanismos possíveis da ação do bisfosfonato é estimular o osteoblasto para produzir inibidores da formação do osteoclasto e, portanto, da reabsorção óssea.3
Novos insights sobre mecanismos moleculares da ação do bisfosfonato
Os mecanismos moleculares pelos quais esses efeitos nos osteoclastos são produzidos estão sendo desvendados atualmente.4 Os primeiros bisfosfonatos tipo pirofosfato (como etidronato e clodronato) são incorporados ao trifosfato de adenosina (ATP), uma fonte de energia na célula. Os compostos resultantes são resistentes à hidrólise e seu acúmulo leva à morte do osteoclasto.5
Não se sabe se os bisfosfonatos contendo nitrogênio também são incorporados ao ATP. Provavelmente não o são, pois os seus efeitos celulares são produzidos em concentrações muito inferiores às dos bifosfonatos da primeira geração. Os bifosfonatos contendo nitrogênio mais potentes mostraram recentemente inibir as enzimas na via do mevalonato.6 Esta via biossintética é responsável pela produção de colesterol e também de compostos isoprenóides (farnesilfosfato e geranilfosfato) que são necessários para a modificação pós-tradução (pré-nilação) de pequenos GTPases. Estes pequenos GTPases são proteínas de sinalização que regulam uma série de processos celulares, tais como a formação de rupturas nas membranas, a organização citoesquelética e o tráfico de vesículas, que são necessárias para a função osteoclasta.
MAIS LEITURA
Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease: do laboratório para o paciente. 4ª ed. San Diego: Imprensa Académica; 2000.
Rodan GA, Fleisch HA. Bisfosfonatos: mecanismos de ação. J Clin Invest 1996;97:2692-6.
Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, et al. The pharmacology of bisphosphonates and new insights into their mechanisms of action. J Bone Miner Res 1999;14 Suppl 2:53-65.
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Os bisfosfonatos estão disponíveis através do Esquema de Benefícios Farmacêuticos e do Esquema de Benefícios Farmacêuticos de Repatriação. A sua utilização está a aumentar, sendo o alendronato responsável pela maior parte das receitas médicas.
Bisfosfonatos: receitas médicas subsidiadas
Dados fornecidos pelo Sub-Comité de Utilização de Medicamentos do Comité Consultivo de Benefícios Farmacêuticos |
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