Otyłość prowadzi do nadciśnienia tętniczego i zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego.1,2 Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) został opisany przez kilku autorów.3 U ludzi stwierdzono zwiększoną aktywność krążącego angiotensynogenu (AGT), reniny, aldosteronu i enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) u osób otyłych.4-10 Ponadto opisano zwiększoną ekspresję genów układu RAAS w tkance tłuszczowej, zwłaszcza w modelach otyłości u gryzoni.3,11-15 Związek między ekspresją genu AGT w tkance tłuszczowej a ciśnieniem tętniczym został ostatnio udokumentowany w 2 modelach mysich. Ukierunkowana ekspresja AGT w adipocytach myszy typu dzikiego i myszy z nokautem AGT zwiększała stężenie krążącej AGT i ciśnienie tętnicze.16 Ukierunkowana ekspresja dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej-1 w adipocytach zwiększała ciśnienie tętnicze, stężenie AGT w osoczu i ekspresję genu AGT w tkance tłuszczowej u myszy z genotypem dzikim.17,18 Zależność między ciśnieniem tętniczym a działaniem układu RAAS u otyłych ludzi pochodzi głównie z badań obserwacyjnych, a nie interwencyjnych. Wpływ utraty masy ciała na aktywność RAAS, zwłaszcza na stężenie AGT w osoczu i RAAS w tkance tłuszczowej, nie został zbadany.
Metody
Instytucjonalna komisja rewizyjna zatwierdziła oba badania; wszyscy ochotnicy wyrazili świadomą pisemną zgodę. Trzydzieści osiem białych kobiet w wieku menopauzalnym uczestniczyło w badaniu przekrojowym, 30 kobiet w wieku menopauzalnym rozpoczęło protokół redukcji masy ciała, a 17 osiągnęło cel redukcji masy ciała o 5%. U żadnej z nich nie stwierdzono cukrzycy, choroby wątroby, zastoinowej niewydolności serca, choroby wieńcowej ani mikroalbuminurii. Hormonalna terapia zastępcza została przerwana na 4 tygodnie, a wszystkie inne leki na 7 dni przed badaniem. Podczas odchudzania nie wolno było stosować żadnych leków jednocześnie. Podjęliśmy środki ostrożności, aby żaden z uczestników nie stracił >1 kg masy ciała w ciągu 3 miesięcy poprzedzających oba protokoły. Pomiary antropometryczne i próbki krwi na czczo uzyskano o godzinie 9:00 rano. Próbki podskórnej tkanki tłuszczowej brzucha pobrano za pomocą biopsji igłowej z okolicy okołopępkowej.13 Do 24-godzinnego ambulatoryjnego pomiaru ciśnienia tętniczego użyto odpowiedniego rozmiaru mankietu (SPACELABS 90207). Obliczano wskaźnik insulinooporności HOMA (Homeostasis Model Assessment).13 W badaniu dotyczącym utraty masy ciała konsultacje dietetyczne mające na celu zmniejszenie spożycia energii o 600 kcal/d oraz ćwiczenia gimnastyki wodnej rozpoczynano następnego dnia po ocenie klinicznej. Biopsje tkanki tłuszczowej i pomiary kliniczne powtarzano po osiągnięciu 5% utraty masy ciała. Prowadzono czterodniowe dzienniczki żywieniowe. Mocz zbierano przez 24 godziny na początku i na końcu badania utraty masy ciała równolegle z ambulatoryjnym pomiarem ciśnienia krwi.
Izolowaliśmy i przetwarzaliśmy mRNA do reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (technologia TaqMan firmy PE Biosystems, Weiterstadt, Niemcy), jak opisano szczegółowo wcześniej.13. Metodę krzywej standardowej zastosowano dla genów docelowych (AGT, renina, receptor reniny, ACE, receptor angiotensyny II typu 1) i genu kontroli wewnętrznej (ludzka dehydrogenaza gliceraldehydowo-3-fosforanowa, GAPDH) w identycznych próbkach RNA. Ekspresja genów docelowych została znormalizowana przez ekspresję GAPDH w każdej próbce i jest podana w jednostkach arbitralnych. Ekspresja genu receptora reniny w izolowanych ludzkich adipocytach została wykryta przez naszą grupę (dane nie pokazane) i nie była wcześniej opisywana. Sekwencje użyte do reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym były następujące: primer forward, 5′CCAGGACTCGCAGTGGTAA3′; primer reverse, 5′CACTCCCTTCACCATCACCAT3′; sonda znakowana fluorescencyjnie, 6-FAM-5′TGTTTCATCGTCCTCGGCTACCG3′-TAMRA. Współczynniki zmienności między oznaczeniami wynosiły 1,8% dla GAPDH, 6,7% dla AGT, 6,4% dla reniny, 3,1% dla receptora reniny, 6,6% dla ACE i 6,8% dla receptora AT1.
Próbki osocza i surowicy pobrano po 30 minutach odpoczynku w pozycji leżącej na wznak. AGT w osoczu oznaczano metodą radioimmunologiczną po rozszczepieniu do Ang I przez egzogennie dodaną ludzką reninę, jak opisano.19 Ang II w surowicy mierzono metodą immunoenzymatyczną po ekstrakcji lodowatym etanolem za pomocą zestawu Ang II EIA (Bachem, Niemcy).20 Aktywność ACE w surowicy określono za pomocą testu kalorymetrycznego (Sigma Diagnostics, Deisenhofen, Niemcy). Stężenie reniny i aktywowanej proreniny w osoczu oznaczano za pomocą testu immunochemiluminometrycznego (Nichols Institute Diagnostics, Advantage Direct Renin Assay, San Clemente, Calif). Stężenie aldosteronu w surowicy oznaczano metodą radioimmunologiczną w fazie stałej (DPC Biermann, Bad Nauheim, Niemcy). Współczynniki zmienności między oznaczeniami wynosiły 3,4% dla AGT, 17% dla Ang II, 7,2% dla aktywności ACE, 6,1% dla reniny i 5,6% dla aldosteronu.
Dane analizowano w programie SPSS 11.5.1 (SPSS Inc, Chicago, Ill). Wszystkie zmienne (średnia±SD) miały rozkład normalny. Test t-Studenta został użyty do porównań grupowych. Sparowany test t został użyty dla danych wyjściowych i danych dotyczących utraty wagi. Współczynnik korelacji Pearsona opisywał zależności między zmiennymi. Wyniki uznano za istotne statystycznie przy P<0,05.
Wyniki
Tabela 1 przedstawia zmienne kliniczne od 38 kobiet uczestniczących w badaniu przekrojowym. Stężenie glukozy, insuliny i wskaźnik HOMA insulinooporności na czczo były podwyższone u otyłych, ale nie mieściły się w zakresie cukrzycy. Ambulatoryjne ciśnienie tętnicze i stężenie lipidów we krwi były podobne; w obu grupach stwierdzono nieznacznie podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu lipoproteinowego o małej gęstości. W odniesieniu do ogólnoustrojowego układu RAAS stwierdzono zwiększone stężenia AGT, reniny, aldosteronu oraz aktywność ACE u osób otyłych (ryc. 1). W tkance tłuszczowej stwierdzono obniżoną ekspresję genu AGT u osób otyłych, natomiast ekspresja pozostałych genów nie różniła się pomiędzy kobietami szczupłymi i otyłymi (ryc. 2).
| Variable | Lean | Obese |
|---|---|---|
| Porównanie grup za pomocą testu t-Studenta dla prób niezależnych. | ||
| ABPM oznacza ambulatoryjny pomiar ciśnienia krwi; BMI, wskaźnik masy ciała; HDL, lipoproteina o dużej gęstości; HOMA, model homeostazy oceniający insulinooporność; LDL, lipoproteina o małej gęstości. | ||
| *P<0,05 vs chude. | ||
| N | 19 | 19 |
| Wiek, y | 56±3 | 58±4 |
| BMI, kg/m2 | 23.5±1.9 | 37.6±3.7* |
| Obwód talii, cm | 76±6 | 106±7* |
| ABPMsystoliczne dob, mm Hg | 132±20 | 139±11 |
| ABPMdiastoliczny dzień, mm Hg | 81±12 | 82±8 |
| Średnia dobowa częstość akcji serca, min-1 | 82±10 | 83±10 |
| Cholesterol całkowity, mmol/L | 5.4±0,9 | 5,6±0,7 |
| HDL cholesterol, mmol/L | 1.4±0.4 | 1.3±0.3 |
| LDL cholesterol, mmol/L | 3.5±0.8 | 3.8±0.9 |
| Triglicerydy, mmol/L | 1.0±0.4 | 1.3±0.6 |
| Glukoza, mmol/L | 5.0±0,3 | 5,5±0,6* |
| Insulina, μU/L | 2,8±1,6 | 7,7±4.1* |
| indeks HOMA | 0,7±0,4 | 2,0±1,0* |
Rycina 1. Porównanie krążącego układu renina-angiotensyna-aldosteron między 19 szczupłymi i 19 otyłymi kobietami po menopauzie. Dane podano jako średnie±SD. Porównanie grup za pomocą testu t-Studenta dla prób niezależnych. *P<0.05.
Figure 2. Porównanie ekspresji genów układu renina-angiotensyna w tkance tłuszczowej między 19 szczupłymi i 19 otyłymi kobietami po menopauzie. Dane podano jako średnie±SD. Porównanie grup za pomocą testu t-Studenta dla prób niezależnych. *P<0.05. AT1R oznacza receptor angiotensyny II typu 1; REN, renina; RENR, receptor reninowy.
Utrata masy ciała o 5% w ciągu 16 tygodni została osiągnięta przez 17 z 30 kobiet. Kobiety te były w wieku 59±7 lat i straciły 5,6±1,0% masy ciała w ciągu 13±2 tygodni. Tabela 2 podsumowuje zmiany w zmiennych klinicznych, składzie diety i wydalaniu elektrolitów wraz z redukcją masy ciała. Dane te pokazują, że otyłe kobiety w badaniach przekrojowych i w badaniach nad utratą masy ciała były podobne, co pozwala na systematyczne badania nad RAAS w otyłości i utracie masy ciała. Poza zmiennymi antropometrycznymi, obserwowano zmiany w pomiarze skurczowego średniego dobowego ciśnienia tętniczego, stężenia insuliny na czczo oraz wskaźnika HOMA. Utrata masy ciała została osiągnięta poprzez zmniejszenie całkowitego spożycia pokarmów; nie zaobserwowano istotnych zmian w składzie pożywienia. Spożycie i wydalanie sodu i potasu nie uległo istotnemu zmniejszeniu pod koniec badania.
| Zmienna | Podstawowa | Utrata masy ciała |
|---|---|---|
| Porównanie grup testem t dla prób sparowanych. | ||
| Siedemnaście kobiet po menopauzie (w wieku 59±7 lat) straciło 5,6±1,0% masy ciała w ciągu 13±2 tygodni. | ||
| *P<0,05 vs baseline. | ||
| BMI, kg/m2 | 33,1±4,6 | 31,2±4.3* |
| Obwód talii, cm | 101±11 | 97±11* |
| ABPMsystoliczne w dzień, mm Hg | 138±12 | 131±10* |
| ABPMdiastoliczne w dzień, mm Hg | 82±6 | 80±5 |
| Średnia dobowa częstość akcji serca, min-1 | 82±10 | 80±10 |
| Cholesterol całkowity, mmol/L | 5.7±1.0 | 5.5±1.1 |
| HDL cholesterol, mmol/L | 1.7±0.4 | 1.6±0.4 |
| LDL cholesterol, mmol/L | 3.5±0.9 | 3.3±1.0 |
| Triglicerydy, mmol/L | 1.2±0,5 | 1,3±0,6 |
| Glucose, mmol/L | 5,7±0,8 | 5,7±0.8 |
| Insulina, μU/L | 4.8±3.3 | 3.9±2.5* |
| Indeks HOMA | 1.2±0.9 | 1.0±0.7* |
| Zużycie kalorii, kcal/d | 2164±699 | 1423±421* |
| Zawartość tłuszczu, % | 37±9 | 33±6 |
| Zawartość węglowodanów, % | 47±9 | 47±8 |
| Zawartość białka, % | 16±3 | 20±5* |
| Zużycie sodu, mmol/24 h | 109±39 | 96±30 |
| Potas spożycie, mmol/24 h | 83±29 | 73±23 |
| Wydalanie sodu, mmol/24 h | 105±59 | 96±51 |
| Wydalanie potasu, mmol/24 h | 49±25 | 47±22 |
Obniżone poziomy stwierdzono dla krążących AGT, reniny, aldosteronu i ACE po utracie masy ciała (Rycina 3). W tkance tłuszczowej obniżoną ekspresję stwierdzono dla AGT (Rycina 4). Różnice między średnimi wartościami wyjściowymi i po utracie masy ciała nie znalazły odzwierciedlenia w zależnościach między stopniem utraty masy ciała a stopniem zmniejszenia ekspresji AGT, krążącą AGT, reniną, aldosteronem lub ACE (współczynnik korelacji Pearsona, dane nie pokazane). Jednakże utrata masy ciała jest niespecyficzna, podczas gdy zmniejszenie obwodu talii jest cennym surogatem utraty trzewnej tkanki tłuszczowej. Stwierdziliśmy wysoce istotną korelację między spadkiem poziomu AGT w osoczu a obwodem talii, który był niezależny od zmniejszenia masy ciała lub wskaźnika masy ciała (BMI) (r=0,71; P=0,004; po korekcie dla utraty masy ciała i zmniejszenia BMI; Figura 5). Ponadto, zmniejszenie stężenia krążącego AGT było silnie skorelowane ze zmniejszeniem ekspresji genu AGT w tkance tłuszczowej (Rycina 5). Zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi było skorelowane zarówno z AGT w osoczu (r=0,61; P=0,006), jak i z ekspresją genu AGT w tkance tłuszczowej (r=0,51; P<0,05).
Rysunek 3. Krążący układ renina-angiotensyna-aldosteron przed i po 5% utracie masy ciała u 17 otyłych kobiet po menopauzie. Dane podano jako średnie±SD. Porównanie grup za pomocą testu t dla sparowanych próbek. *P<0.05.
Figure 4. Ekspresja genów układu renina-angiotensyna w tkance tłuszczowej przed i po 5% redukcji masy ciała u 17 otyłych kobiet po menopauzie. Dane podano jako średnie±SD. Porównanie grup za pomocą testu t dla sparowanych próbek. *P<0.05.
Figure 5. Zależność między zmniejszeniem obwodu talii lub ekspresji AGT w tkance tłuszczowej a spadkiem poziomu AGT w osoczu u 17 kobiet po menopauzie w badaniu utraty wagi; 95% przedziały poufności podano dla analizy regresji.
Dyskusja
Wyższe poziomy aktywności AGT, reniny, aldosteronu i ACE w otyłych w porównaniu ze szczupłymi kobietami po menopauzie sugerują, że RAAS był aktywowany w naszych otyłych przedmiotach. Aktywacja ta została zredukowana przez zmniejszenie masy ciała o 5%, czemu towarzyszyło obniżenie skurczowego 24-godzinnego ambulatoryjnego ciśnienia tętniczego o 7 mm Hg. Ekspresja genu AGT w tkance tłuszczowej była obniżona u otyłych kobiet i zmniejszała się jeszcze bardziej wraz z utratą masy ciała. Poza otyłością, wszystkie kobiety były zdrowe, z nieznacznie podwyższonym poziomem cholesterolu. Żadna z nich nie miała oznak i objawów uszkodzenia narządów końcowych związanych z otyłością.
Zwiększone stężenie krążącego AGT w osoczu w otyłości zostało opisane wcześniej.4-7,21 Potwierdziliśmy to odkrycie i po raz pierwszy wykazaliśmy, zgodnie z naszą wiedzą, że zwiększone stężenie AGT w osoczu u osób otyłych może być zmniejszone przez 5% utratę masy ciała, zbliżoną do poziomów u osób szczupłych. Ponadto zmniejszenie obwodu talii, surogat zmniejszonej masy tkanki tłuszczowej, było lepszym predyktorem zmniejszenia stężenia AGT w osoczu niż utrata masy ciała per se. To odkrycie bezpośrednio prowadzi do pytania, czy wydzielanie AGT z tkanki tłuszczowej jest zaangażowane w określanie poziomu AGT w osoczu, jak sugerowano w badaniach na zwierzętach.16,22 To pytanie jest trudne do zbadania u ludzi. Mikrodializa nie może być stosowana z powodu wielkości cząsteczkowej AGT, a tętniczo-żylne różnice AGT w depotach tkanki tłuszczowej nigdy nie były mierzone. Badanie ekspresji genu AGT zamiast tego przyniosło sprzeczne wyniki.
Stwierdziliśmy zmniejszoną ekspresję AGT w podskórnej tkance tłuszczowej osób otyłych, potwierdzając nasze wcześniejsze wyniki.13 Zmniejszone lub niezmienione poziomy ekspresji AGT w tkance tłuszczowej osób otyłych lub z nadciśnieniem zostały również opublikowane przez innych.14,15,23 Ponadto wydzielanie AGT z izolowanych podskórnych adipocytów nie różniło się między szczupłymi i otyłymi dawcami.24 Tylko w 1 grupie odnotowano zwiększoną ekspresję genu AGT w podskórnej i trzewnej tkance tłuszczowej przy zwiększonym BMI lub zwiększonym obwodzie talii.11,12 W wyraźnym przeciwieństwie do danych z badań na zwierzętach,16-18,22,25-27 większość badań u ludzi nie potwierdziła zwiększonej ekspresji AGT w tkance tłuszczowej w otyłości. Zmniejszona ekspresja AGT w tkance tłuszczowej po utracie masy ciała nie była wcześniej opisywana. Chociaż wydzielanie AGT z adipocytów jest dobrze udokumentowane, nie możemy wykluczyć, że inne typy komórek niż adipocyty (np. komórki śródbłonka, limfocyty, monocyty/makrofagi) przyczyniają się do zmniejszonego tworzenia AGT w tkance tłuszczowej. Ponadto nie możemy wykluczyć, że w naszym badaniu wydzielanie AGT z wątroby zmniejsza się wraz z utratą masy ciała. Dane zwierzęce jednak silnie sugerują, że na wydzielanie AGT z wątroby nie ma wpływu otyłość lub utrata masy ciała.22,27
Jeśli adipocyty przyczyniają się do krążącego poziomu AGT u ludzi, to zwiększona masa tkanki tłuszczowej sama w sobie byłaby wystarczająca do zwiększenia poziomu AGT w osoczu u osób otyłych. Zwiększona ekspresja AGT na poziomie adipocytów nie jest koniecznym wymogiem. Zmniejszona ekspresja AGT w komórkach tłuszczowych w okresie utraty masy ciała, wraz ze zmniejszoną masą tkanki tłuszczowej, może przyczyniać się do spadku stężenia AGT w osoczu wraz z utratą masy ciała. W naszym badaniu stwierdzono silną zależność pomiędzy spadkiem ekspresji AGT w tkance tłuszczowej a krążącym poziomem AGT. Postulujemy zatem istnienie ujemnego sprzężenia zwrotnego, które kontroluje ekspresję AGT w adipocytach w sytuacji wzrostu stężenia AGT w osoczu u osób otyłych. Utrata masy ciała może stanowić dodatkowy mechanizm regulacyjny, który jeszcze bardziej zmniejsza ekspresję AGT w tkance tłuszczowej. Zmniejszone stężenie AGT w osoczu może wtedy sprzyjać obniżeniu ciśnienia tętniczego. Model ten opiera się na założeniu, że AGT z tkanki tłuszczowej przedostaje się do krążenia systemowego. U myszy taki stan rzeczy ma miejsce.16
Mechanizmy, które mogą kontrolować ekspresję AGT u osób otyłych i zmniejszać ekspresję AGT podczas odchudzania, nie są znane. W adipocytach ludzkich i zwierzęcych nie zidentyfikowano przekonujących hormonalnych regulatorów genu AGT.3 W kilku badaniach sugerowano znaczenie genotypów AGT dla zależności masa ciała-ciśnienie tętnicze.28-31 Nie wiadomo, w jaki sposób te warianty (AGT-6, AGT-20, AGT174, AGT235) mogą kontrolować ekspresję AGT i stężenie AGT w osoczu. Ponadto uzyskano również negatywne wyniki dotyczące genotypu AGT235 i fenotypów otyłości.5,32 Na wydzielanie AGT z izolowanych ludzkich adipocytów nie miał wpływu genotyp AGT235.24 W odniesieniu do utraty masy ciała genotypy AGT-6 były związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, ale nie z samą utratą masy ciała.33
Nasze dane potwierdzają zwiększone stężenie reniny i aldosteronu u osób otyłych.8-10,34 Zwiększone stężenie reniny i aldosteronu nie jest koniecznie oczekiwane, ponieważ u osób otyłych zwykle występuje retencja sodu i rozszerzenie objętości.35 Nadaktywność nerkowego współczulnego układu nerwowego może stymulować uwalnianie reniny u osób otyłych.36 Aktywność nerkowego układu współczulnego może być stymulowana przez leptynę, która może stanowić ogniwo łączące zwiększone stężenie reniny ze zwiększoną masą tkanki tłuszczowej.37 Utleniona pochodna kwasu linolowego była silnym stymulatorem wydzielania aldosteronu we wcześniejszym badaniu in vitro.38 Co więcej, media kondycjonowane ludzkich adipocytów zawierały substancje biochemiczne, które zwiększały wydzielanie aldosteronu in vitro niezależnie od potasu lub aktywacji receptora AT1.39 Utrata masy ciała zmniejszyła krążące stężenia reniny i aldosteronu w naszym badaniu, potwierdzając wcześniejsze wyniki.8,40,41 Wykazano, że wysokie stężenia reniny przewidują spadek ciśnienia tętniczego wywołany utratą masy ciała,42 ale w naszym badaniu nie zaobserwowaliśmy ścisłego związku między zmniejszeniem stężenia reniny lub aldosteronu a zmniejszeniem masy ciała lub ciśnienia tętniczego (dane nie pokazane). Mechanizmy, które mogą zwiększać reninę u osób otyłych, są zmniejszane przez utratę masy ciała.43,44 Mechanizmy, które zmniejszają krążący aldosteron u osób z obniżoną masą ciała, są mniej jasne, ale zmniejszenie aktywności reniny per se może się do tego przyczynić, a także możliwe zmniejszenie produktów adipocytów i utlenionych pochodnych kwasów tłuszczowych. Spożycie sodu i potasu nie zmieniło się w okresie utraty masy ciała, a zatem jest mało prawdopodobne, aby były one zaangażowane w ten proces. Utrata masy ciała może zmniejszać reninę i aldosteron przez różne mechanizmy, ponieważ wyjściowe poziomy reniny i aldosteronu były silnie skorelowane (r=0,75; P<0,01), ale nie po poziomach utraty masy ciała.
Wyższa aktywność ACE w otyłości i spadek aktywności ACE z utratą masy ciała zostały opisane wcześniej.5,40 Genotyp DD genu ACE może przewidywać otyłość brzuszną i większy wzrost masy ciała i ciśnienia krwi wraz ze starzeniem się u mężczyzn.32 Ponadto genotyp DD wpływał na wrażliwość ciśnienia krwi na utratę masy ciała, ale nie na wielkość utraty masy ciała per se.45 Spadek aktywności ACE z utratą masy ciała nie był jednak ściśle związany z obniżeniem ciśnienia krwi w naszym badaniu (dane nie pokazane). U otyłych myszy aktywność ACE w nerkach była znacznie zwiększona w sposób zależny od receptora endoteliny typu A.46 Inne tkanki nie zostały zbadane w tym badaniu.
Podczas gdy krążące poziomy RAAS były zwiększone u osób otyłych i zmniejszone przez utratę masy ciała, ekspresja genów RAAS w tkance tłuszczowej, z wyjątkiem genu AGT, nie była pod wpływem otyłości lub utraty masy ciała. To odkrycie jest zgodne z wcześniejszymi wynikami.13-15 Jeśli brak regulacji genów RAAS w otyłości jest przekształcany w lokalną produkcję Ang II w tkance tłuszczowej, możemy spekulować, że dysregulacja tworzenia i działania Ang II nie ma dużego znaczenia dla zaburzonego metabolizmu tkanki tłuszczowej w otyłości. Wyniki badań z zastosowaniem techniki mikrodializy w tkance tłuszczowej potwierdzają tę spekulację.47 Dane z mikrodializy, podobnie jak dane prezentowane tutaj, uzyskano w podskórnej tkance tłuszczowej. Wiadomo, że ekspresja AGT jest co najmniej 2-krotnie większa w trzewnej tkance tłuszczowej w porównaniu z podskórną tkanką tłuszczową.3 Ponadto kilka metabolicznych powikłań otyłości jest ściślej związanych z obecnością zwiększonej trzewnej tkanki tłuszczowej niż z samym BMI.48 Tak więc nasze wyniki są ograniczone do określonej depot tkanki tłuszczowej. Podskórna tkanka tłuszczowa stanowi jednak ≈75% całkowitej masy tłuszczowej ciała. Zmiany w regulacji genów kodujących białka wydzielane w podskórnej tkance tłuszczowej mogą więc mieć istotne znaczenie. W praktyce klinicznej nagromadzenie trzewnej tkanki tłuszczowej określa się na podstawie pomiaru obwodu talii. Ścisły związek między obniżonym poziomem AGT w osoczu a zmniejszeniem obwodu talii w naszym badaniu wspiera przypuszczenie, że trzewna tkanka tłuszczowa reaguje podobnie jak podskórna tkanka tłuszczowa pod warunkiem utraty masy ciała.
Perspektywy
Otyłość wiąże się z podwyższonym poziomem krążących RAAS (AGT, renina, aldosteron, ACE). Te podwyższone poziomy były znacząco zmniejszone przez 5% utratę masy ciała. Zmniejszona ekspresja AGT w tkance tłuszczowej w odpowiedzi na utratę wagi wspiera założenie, że poziomy AGT w osoczu są powiązane z ekspresją genu AGT w tkance tłuszczowej. Ponadto, zmniejszenie ekspresji AGT w tkance tłuszczowej i krążącego AGT było skorelowane z redukcją skurczowego ciśnienia krwi. Dane te sugerują, że zmniejszona masa tkanki tłuszczowej może obniżać aktywność RAAS w osoczu i tkance tłuszczowej, co jest odkryciem o implikacjach terapeutycznych.
The German Human Genome Project (BMBF 01KW0011) wsparł to badanie. Dziękujemy Iris Gottschalk, Gritt Stoffels i Anke Strauß za pomoc z wolontariuszami oraz Henningowi Dammowi i Irene Strauss za fachową pomoc techniczną.
Przypisy
- 1 Wilson PW, D’Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med. 2002; 162: 1867-1872.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 2 Mikhail N, Golub MS, Tuck ML. Otyłość i nadciśnienie tętnicze. Prog Cardiovasc Dis. 1999; 42: 39-58.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3 Engeli S, Schling P, Gorzelniak K, Boschmann M, Janke J, Ailhaud G, Teboul M, Massiera F, Shrama AM. The adipose-tissue renin-angiotensin-aldosterone system: role in the metabolic syndrome? Int J Biochem Cell Biol. 2003; 35: 807-825.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 4 Bloem LJ, Manatunga AK, Tewksbury DA, Pratt JH. Stężenie angiotensynogenu w surowicy i warianty genu angiotensynogenu u białych i czarnych dzieci. J Clin Invest. 1995; 95: 948-953.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 5 Cooper R, McFarlane Anderson N, Bennett FI, Wilks R, Puras A, Tewksbury D, Ward R, Forrester T. ACE, angiotensynogen i otyłość: potencjalna ścieżka prowadząca do nadciśnienia. J Hum Hypertens. 1997; 11: 107-111.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6 Cooper R, Forrester T, Ogunbiyi O, Muffinda J. Poziomy angiotensynogenu i otyłość w czterech czarnych populacjach. ICSHIB Investigators. J Hypertens. 1998; 16: 571-575.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 7 Umemura S, Nyui N, Tamura K. Hibi K, Yamaguchi S, Nakamura M, Ishigami T, Yabana M, Kihara M, Inoue S, Ishii M. Stężenia angiotensynogenu w osoczu u otyłych pacjentów. Am J Hypertens. 1997; 10: 629-633.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8 Goodfriend TL, Kelley DE, Goodpaster BH, Winters SJ. Otyłość trzewna i oporność na insulinę są związane z poziomem aldosteronu w osoczu u kobiet. Obes Res. 1999; 7: 355-362.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9 Licata G, Scaglione R, Ganguzza A, Corrao S, Donatelli M, Parrinelleo G, Dichiara MA, Merlino G, Cecala MG. Otyłość centralna i nadciśnienie tętnicze: Relationship between fasting serum insulin, plasma renin activity, and diastolic blood pressure in young obese subjects. Am J Hypertens. 1994; 7: 314-320.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 10 Messerli FH, Christie B, DeCarvalho JG, Aristimuno GG, Suarez DH, Dreslinksi, Frohlich ED. Otyłość i nadciśnienie tętnicze. Hemodynamics, intravascular volume, sodium excretion, and plasma renin activity. Arch Intern Med. 1981; 141: 81-85.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11 Van Harmelen V, Elizalde M, Ariapart P, Bergstedt Lindqvist S, Reynisdottir S, Hoffstedt J, Lundkvist I, Brigman S, Arner P. The association of human adipose angiotensinogen gene expression with abdominal fat distribution in obesity. Int J Obes. 2000; 24: 673-678.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12 Van Harmelen V, Ariapart P, Hoffstedt J, Lundkvist I, Bringman S, Arner P. Zwiększona ekspresja genu angiotensynogenu tkanki tłuszczowej w ludzkiej otyłości. Obes Res. 2000; 8: 337-341.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 13 Gorzelniak K, Engeli S, Janke J, Luft FC, Sharma AM. Hormonalna regulacja ludzkiego układu renina-angiotensyna tkanki tłuszczowej: związek z otyłością i nadciśnieniem. J Hypertens. 2002; 20: 965-973.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14 Faloia E, Gatti C, Camilloni MA, Mariniello B, Sardu C, Garrapa GG, Mantero F, Giacchetti G. Comparison of circulating and local adipose tissue renin-angiotensin system in normotensive and hypertensive obese subjects. J Endocrinol Invest. 2002; 25: 309-314.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 15 Giacchetti G, Faloia E, Mariniello B, Sardu C, Gatti C, Camilloni MA, Guerrieri M, Mantero F. Nadekspresja układu renina-angiotensyna w ludzkiej trzewnej tkance tłuszczowej u osób z normalną i nadwagą. Am J Hypertens. 2002; 15: 381-388.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 16 Massiera F, Bloch-Faure M, Ceiler D, Murakami K, Fukamizu A, Gasc JM, Quignard-Boulange A, Negrel R, Ailhaud G, Seydoux J, Meneton P, Teboul M. Adipose angiotensinogen jest zaangażowany we wzrost tkanki tłuszczowej i regulację ciśnienia krwi. FASEB J. 2001; 15: 2727-2729.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 17 Masuzaki H, Yamamoto H, Kenyon CJ, Elmquist JK, Morton NM, Paterson JM, Shinyama H, Sharp MG, Fleming S, Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. Transgenic amplification of glucocorticoid action in adipose tissue causes high blood pressure in mice. J Clin Invest. 2003; 112: 83-90.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 18 Tsai YS, Kim HJ, Takahashi N, Kim HS, Hagaman JR, Kim JK, Maeda N. Nadciśnienie i nieprawidłowa dystrybucja tłuszczu, ale nie oporność na insulinę u myszy z P465L PPARγ. J Clin Invest. 2004; 114: 240-249.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 19 Bohlender J, Ménard J, Wagner J, Luft FC, Ganten D. Ludzkie nadciśnienie zależne od reniny u szczurów transgenicznych dla ludzkiego angiotensynogenu. Hypertension. 1996; 27: 535-540.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 20 Schling P, Schäfer T. Human adipose tissue cells keep tight control on the angiotensin II levels in their vicinity. J Biol Chem. 2002; 277: 48066-48075.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 21 Schorr U, Blaschke K, Turan S, Distler A, Sharma AM. Związek między angiotensynogenem, leptyną i poziomem ciśnienia krwi u młodych normotensyjnych mężczyzn. J Hypertens. 1998; 16: 1475-1480.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 22 Boustany CM, Bharadwaj K, Daugherty A, Brown DR, Randall DC, Cassis LA. Aktywacja ogólnoustrojowego i tłuszczowego układu renina-angiotensyna u szczurów z otyłością i nadciśnieniem indukowanym dietą. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004. Epub ahead of print.Google Scholar
- 23 Davis D, Liyou N, Lockwood D, Johnson A. Genotyp angiotensynogenu, stężenie białka osocza i mRNA w izolowanym nadciśnieniu skurczowym. Clin Genet. 2002; 61: 363-368.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 24 Prat-Larquemin L, Oppert JM, Clement, Hainault I, Basdevant A, Guy-Grand B, Quignard-Boulange A. Wydzielanie angiotensynogenu z tkanki tłuszczowej, ciśnienie krwi i polimorfizm AGT M235T u otyłych pacjentów. Obes Res. 2004; 12: 556-561.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 25 Hainault I, Nebout G, Turban S, Ardouin B, Ferre P, Quignard-Boulange A. Adipose tissue-specific increase in angiotensinogen expression and secretion in the obese (fa/fa) Zucker rat. Am J Physiol. 2002; 282: E59-E66.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 26 Rahmouni K, Mark AL, Haynes WG, Sigmund CD. Adipose depot-specific modulation of angiotensinogen gene expression in diet-induced obesity. Am J Physiol. 2004; 286: E891-E895.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 27 Frederich RCJ, Kahn BB, Peach MJ, Flier JS. Tkankowo specyficzna regulacja żywieniowa angiotensynogenu w tkance tłuszczowej. Hypertension. 1992; 19: 339-344.LinkGoogle Scholar
- 28 Hegele RA, Brunt JH, Connelly PW. Zmienność genetyczna na chromosomie 1 związana z różnicami w dystrybucji tłuszczu w organizmie u mężczyzn. Circulation. 1995; 92: 1089-1093.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 29 Rankinen T, Gagnon J, Perusse L, Rice T, Leon AS, Skinner JS, Wilmore JH, Rao DC, Bouchard C. Tkanka tłuszczowa, spoczynkowe i wysiłkowe ciśnienie krwi oraz polimorfizm angiotensynogenu M235T: badanie rodziny heritage. Obes Res. 1999; 7: 423-430.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 30 Ishigami T, Tamura K, Fujita T, Kobayashi I, Hibi K, Kihara M, Toya Y, Ochiai H, Umemura S. Polimorfizm genu angiotensynogenu w pobliżu miejsca rozpoczęcia transkrypcji i ciśnienie krwi: rola przejścia T do C w intronie I. Hypertension. 1999; 34: 430-434.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 31 Tiago AD, Samani NJ, Candy GP, Brooksbank R, Libhaber EN, Sareli P, Woodiwiss AJ, Norton GR. Angiotensinogen gene promoter region variant modifies body size-ambulatory blood pressure relations in hypertension. Circulation. 2002; 106: 1483-1487.LinkGoogle Scholar
- 32 Strazzullo P, Iacone R, Iacoviello L, Russo O, Barba G, Russo P, Dórazio A, Barbato A, Cappuccio FP, Farinaro E, Siani A. Genetic variation in the renin-angiotensin system and abdominal adiposity in men: the Olivetti Prospective Heart Study. Ann Intern Med. 2003; 138: 17-23.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 33 Hunt SC, Cook NR, Oberman A, Cutler JA, Hennekens CH, Allender PS, Walker WG, Whelton PL, Williams RR. Angiotensinogen genotype, sodium reduction, weight loss, and prevention of hypertension: trials of hypertension prevention, phase II. Hypertension. 1998; 32: 393-401.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 34 Egan BM, Stepniakowski K, Goodfriend TL. Renina i aldosteron są wyższe, a efekt hiperinsulinemiczny ograniczenia soli większy u osób z klastrami czynników ryzyka. Am J Hypertens. 1994; 7: 886-893.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 35 Hall JE. Nerka, nadciśnienie tętnicze i otyłość. Hypertension. 2003; 41: 625-633.LinkGoogle Scholar
- 36 Vaz M, Jennings G, Turner A, Cox H, Lambert G, Esler M. Regionalna współczulna aktywność nerwowa i zużycie tlenu u otyłych normotensyjnych osób ludzkich. Circulation. 1997; 96: 3423-3429.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 37 Haynes WG, Morgan DA, Walsh SA, Mark AL, Sivitz WI. Receptor-mediated regional sympathetic nerve activation by leptin. J Clin Invest. 1997; 100: 270-278.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 38 Goodfriend TL, Ball DL, Egan BM, Campbell WB, Nithipatikom K. Epoxy-keto derivative of linoleic acid stimulates aldosterone secretion. Hypertension. 2004; 43: 358-363.LinkGoogle Scholar
- 39 Ehrhart-Bornstein M, Lamounier-Zepter V, Schraven A, Langenbach J, Willenberg HS, Barthel A, Hauner H, McCann SM, Scherbaum WA, Bornstein SR. Human adipocytes secrete mineralocorticoid-releasing factors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100: 14211-14216.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 40 Harp JB, Henry SA, DiGirolamo M. Dietary weight loss decreases serum angiotensin-converting enzyme activity in obese adults. Obes Res. 2002; 10: 985-990.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 41 Tuck ML, Sowers J, Dornfeld L, Kledzik G, Maxwell M. Wpływ redukcji masy ciała na ciśnienie krwi, aktywność reninową osocza i poziom aldosteronu w osoczu u otyłych pacjentów. N Engl J Med. 1981; 304: 930-933.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 42 Blaufox MD, Lee HB, Davis B, Oberman A, Wassertheil Smoller S, Langford H. Renina przewiduje odpowiedź rozkurczowego ciśnienia krwi na terapię niefarmakologiczną i farmakologiczną. JAMA. 1992; 267: 1221-1225.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 43 Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Redukcja masy ciała i leczenie farmakologiczne u otyłych nadciśnieniowców. Am J Hypertens. 2001; 14: 530-538.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 44 Grassi G, Seravalle G, Colombo M, Bolla G, Cattaneo BM, Cavagnini F, Mancia G. Redukcja masy ciała, ruch nerwów współczulnych i barorefleks tętniczy u otyłych normotensyjnych ludzi. Circulation. 1998; 97: 2037-2042.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 45 Kostis JB, Wilson AC, Hooper WC, Harrison KW, Philipp CS, Appel LJ, Espeland MA, Folmar S, Johnson KC. Association of ACE DD genotype with blood pressure sensitivity to weight loss. Am Heart J. 2002; 144: 625-629.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 46 Barton M, Carmona R, Morawietz H, d′Uscio LV, Goettsch W, Hillen H, Haudenschild CC, Krieger JE, Munter K, Lattmann T Lüscher TF, Shaw S. Otyłość jest związana z tkankowo specyficzną aktywacją nerkowego enzymu konwertującego angiotensynę in vivo: dowód na regulacyjną rolę endoteliny. Hypertension. 2000; 35: 329-336.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 47 Boschmann M, Jordan J, Adams, Christensen NJ, Tank J, Franke G, Stoffels M, Sharma AM, Luft FC, Klaus S. Tissue-specific response to interstitial angiotensin II in humans. Hypertension. 2003; 41: 37-41.LinkGoogle Scholar
- 48 Kissebah AH, Krakower GR. Regionalna otyłość i zachorowalność. Physiol Rev. 1994; 74: 761-811.CrossrefMedlineGoogle Scholar
.