Renagel

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (CKD) dializowani zatrzymują fosfor i może u nich wystąpić hiperfosfatemia. Wysoki poziom fosforu w surowicy może wytrącać wapń z surowicy, co prowadzi do zwapnienia ektopowego. Gdy iloczyn stężenia wapnia i fosforu w surowicy (Ca x P) przekracza 55 mg2/dL2, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zwapnień ektopowych. Hiperfosfatemia odgrywa rolę w rozwoju wtórnej nadczynności przytarczyc w niewydolności nerek.

Leczenie hiperfosfatemii obejmuje zmniejszenie spożycia fosforanów w diecie, hamowanie wchłaniania jelitowego fosforanów za pomocą środków wiążących fosforany oraz usuwanie fosforanów za pomocą dializy. Wykazano, że Renagel przyjmowany z posiłkami zmniejsza stężenie fosforu w surowicy u pacjentów z CKD, którzy są dializowani.

Mechanizm działania

Renagel zawiera chlorowodorek sewelameru, niewchłaniany wiążący polimer usieciowany. Zawiera on wiele amin oddzielonych jednym węglem od szkieletu polimeru. Aminy te występują w jelicie w postaci protonowanej i oddziałują z cząsteczkami fosforanów poprzez wiązania jonowe i wodorowe. Poprzez wiązanie fosforanów w przewodzie pokarmowym i zmniejszanie wchłaniania, chlorowodorek sewelameru obniża stężenie fosforanów w surowicy.

Farmakodynamika

Oprócz wpływu na stężenie fosforanów w surowicy, wykazano, że chlorowodorek sewelameru wiąże kwasy żółciowe in vitro i in vivo w doświadczalnych modelach zwierzęcych. Wiązanie kwasów żółciowych przez żywice jonowymienne jest dobrze znaną metodą obniżania stężenia cholesterolu we krwi. Ponieważ sewelamer wiąże kwasy żółciowe, może on zaburzać normalne wchłanianie tłuszczów, a tym samym zmniejszać wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak A, D i K. W badaniach klinicznych chlorowodorku sewelameru zarówno średnie stężenie cholesterolu całkowitego, jak i cholesterolu LDL zmniejszyło się o 15-31%. Efekt ten obserwuje się po 2 tygodniach. Triglicerydy, cholesterol HDL i albuminy nie uległy zmianie.

Farmakokinetyka

Badanie bilansu masy z zastosowaniem 14C chlorowodorku sewelameru u 16 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej wykazało, że chlorowodorek sewelameru nie jest wchłaniany ogólnoustrojowo. Nie przeprowadzono badań wchłaniania u pacjentów z chorobami nerek.

Interakcje lekowe

In Vivo

Węglan sewelameru był badany w badaniach interakcji lekowych u ludzi (9,6 grama raz na dobę z posiłkiem) z warfaryną i digoksyną. Chlorowodorek sewelameru, który zawiera tę samą aktywną cząsteczkę co węglan sewelameru, był badany w badaniach interakcji lekowych u ludzi (2,4-2,8 grama w pojedynczej dawce lub trzy razy na dobę z posiłkami lub dwa razy na dobę bez posiłków) z cyprofloksacyną, digoksyną, enalaprylem, żelazem, metoprololem, mykofenolanem mofetylu i warfaryną.

Podana na czczo pojedyncza dawka 2,8 g chlorowodorku sewelameru zmniejszała dostępność biologiczną cyprofloksacyny o około 50% u zdrowych osób.

Współczesne podawanie sewelameru i mykofenolanu mofetylu u pacjentów dorosłych i pediatrycznych zmniejszało średnie Cmax MPA i AUC0-12h odpowiednio o 36% i 26%.

Węglan sewelameru lub chlorowodorek sewelameru nie zmieniały farmakokinetyki pojedynczej dawki enalaprylu, digoksyny, żelaza, metoprololu i warfaryny podczas jednoczesnego podawania.

Podczas doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększonego stężenia hormonu stymulującego tarczycę (TSH) u pacjentów przyjmujących jednocześnie chlorowodorek sewelameru i lewotyroksynę. Zmniejszenie stężenia cyklosporyny i takrolimusu prowadzące do zwiększenia dawki zgłaszano również u pacjentów po przeszczepach podczas jednoczesnego stosowania chlorowodorku sewelameru bez żadnych konsekwencji klinicznych (np. odrzucenia przeszczepu). Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji z tymi lekami.

Badania kliniczne

Zdolność produktu leczniczego Renagel do obniżania stężenia fosforu w surowicy u pacjentów z CKD poddawanych dializie wykazano w sześciu badaniach klinicznych: jednym 2-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (Renagel N=24); dwóch 8-tygodniowych niekontrolowanych badaniach z otwartą próbą (Renagel N=220) oraz trzech otwartych badaniach z aktywną kontrolą, w których czas trwania leczenia wynosił od 8 do 52 tygodni (Renagel N=256). Trzy z aktywnych badań kontrolowanych zostały opisane w niniejszym dokumencie. Jedno z nich to badanie krzyżowe z dwoma 8-tygodniowymi okresami, w którym porównywano produkt Renagel z aktywną kontrolą. Drugie to 52-tygodniowe równoległe badanie porównujące produkt Renagel z aktywną kontrolą. Trzecie to 12-tygodniowe równoległe badanie porównujące Renagel i aktywną kontrolę u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej.

Active-Control, Cross-Over Study In Hemodialysis Patients

Osiemdziesięciu czterech pacjentów z CKD poddawanych hemodializie, u których występowała hiperfosfatemia (stężenie fosforu w surowicy > 6,0 mg/dl) po dwutygodniowym okresie wypłukiwania spoiwa fosforanowego, otrzymywało Renagel i aktywną kontrolę przez osiem tygodni, każdy w przypadkowej kolejności. Okresy leczenia były oddzielone dwutygodniowym okresem wypłukiwania spoiwa fosforanowego. Pacjenci rozpoczynali leczenie trzy razy na dobę, podczas posiłków. W każdym ośmiotygodniowym okresie leczenia, w trzech oddzielnych punktach czasowych, dawka produktu Renagel mogła być zwiększona o 1 kapsułkę lub tabletkę na posiłek (3 na dobę) w celu kontrolowania stężenia fosforu w surowicy, a dawka produktu Active Control mogła być również zmieniona w celu osiągnięcia kontroli stężenia fosforanów. Oba sposoby leczenia znacząco zmniejszyły średni poziom fosforu w surowicy o około 2 mg/dl (Tabela 5).

Tabela 5. Mean Serum Phosphorus (mg/dL) at Baseline and Endpoint

	Renagel® (N=81)	Active-Control (N=83)
Baseline at End of Washout	8.4	8.0
Endpoint	6.4	5.9
Change from Baseline at Endpoint (95% Confidence Interval)	-2.0* (-2.5, -1.5)	-2.1* (-2.6, -1.7)
*p<0,0001, within treatment group comparison

Rozkład odpowiedzi przedstawiono na rycinie 2. Rozkłady są podobne dla chlorowodorku sewelameru i aktywnej kontroli. Mediana odpowiedzi to zmniejszenie o około 2 mg/dl w obu grupach. U około 50% badanych obserwuje się zmniejszenie stężenia między 1 a 3 mg/dl.

Rycina 2. Odsetek pacjentów (oś Y) uzyskujących zmniejszenie stężenia fosforu w stosunku do wartości wyjściowej (mg/dl) co najmniej tak duże, jak wartość osi X.

Średnia dobowa dawka produktu Renagel pod koniec leczenia wynosiła 4,9 g (zakres od 0,0 do 12,6 g).

Badanie równoległe z aktywną kontrolą u pacjentów poddawanych hemodializie

Dwustu pacjentów z CKD poddawanych hemodializie, u których występowała hiperfosfatemia (stężenie fosforu w surowicy >5,5 mg/dl) po dwutygodniowym okresie przerwy w stosowaniu spoiwa fosforanowego, randomizowano do otrzymywania produktu Renagel 800 mg w tabletkach (N=99) lub aktywnej kontroli (N=101). Obie metody leczenia powodowały podobne zmniejszenie stężenia fosforu w surowicy. W 52. tygodniu, stosując metodę ostatniej obserwacji przeniesionej w czasie, zarówno Renagel, jak i aktywna kontrola znacząco zmniejszyły średnie stężenie fosforu w surowicy (Tabela 6).

Tabela 6. Mean Serum Phosphorus (mg/dL) and Ion Product at Baseline and Change from Baseline to End of Treatment

	Renagel® (N=94)	Active-Control (N=98)
Phosphorus
Baseline	7.5	7.3
Change from Baseline at Endpoint	-2.1	-1.8
Ca x Phosphorus Ion Product
Baseline	70.5	68,4
Change from Baseline at Endpoint	-19,4	-14,2

Sześćdziesiąt jeden procent pacjentów z grupy Renagel i 73% pacjentów z grupy kontrolnej ukończyło pełne 52 tygodnie leczenia.

Rycina 3, wykres zmiany stężenia fosforu od linii podstawowej dla pacjentów, którzy ukończyli leczenie, ilustruje trwałość odpowiedzi u pacjentów, którzy są w stanie pozostać na leczeniu.

Rycina 3. Mean Phosphorus Change from Baseline for Patients who Completed 52 Weeks of Treatment

Średnia dobowa dawka produktu Renagel pod koniec leczenia wynosiła 6,5 g (zakres od 0,8 do 13 g).

Active-Control, Parallel Study In Peritoneal Dialysis Patients

Stu czterdziestu trzech pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej, u których występowała hiperfosfatemia (stężenie fosforu w surowicy > 5,5 mg/dl) po dwutygodniowym okresie przerwy w stosowaniu spoiwa fosforanowego, poddano randomizacji w celu otrzymywania produktu Renagel® (N=97) lub aktywnej kontroli (N=46) w sposób otwarty przez 12 tygodni. Średnia dzienna dawka preparatu Renagel pod koniec leczenia wynosiła 5,9 g (zakres od 0,8 do 14,3 g). Zaobserwowano statystycznie istotne zmiany stężenia fosforu w surowicy (p<0,001) w przypadku produktu Renagel (-1,6 mg/dl w porównaniu z wartością wyjściową wynoszącą 7,5 mg/dl), podobnie jak w przypadku aktywnej kontroli.

.