- Abstract
- 1. Wprowadzenie
- 2. Materiały i metody
- 2.1. Źródła danych
- 2.2. Kryteria wyboru pacjentów
- 2.3. Zmienna zależna
- 2.4. Covariates
- 2.5. Analiza statystyczna
- 2.5.1. Univariate Analysis
- 2.5.2. Multivariate Analysis
- 3. Wyniki i Dyskusja
- 3.1. Charakterystyka demograficzna
- 3.2. Charakterystyka kliniczna
- 3,3. Multivariate Results: Predictors of Index SNRI Treatment Type
- 3.4. Dyskusja
- 4. Conclusions
- Ujawnienie
- Podziękowania
Abstract
Background. Wiedza na temat rzeczywistego stosowania duloksetyny i wenlafaksyny XR w leczeniu depresji w Wielkiej Brytanii jest ograniczona. Cele. Identyfikacja predyktorów rozpoczęcia stosowania duloksetyny lub wenlafaksyny XR. Metoda. Dorośli pacjenci z depresją, u których rozpoczęto leczenie duloksetyną lub wenlafaksyną XR w okresie od 1 stycznia 2006 r. do 30 września 2007 r., zostali zidentyfikowani w brytyjskiej bazie danych General Practice Research Database. Za pomocą regresji logistycznej określono demograficzne i kliniczne predyktory rozpoczęcia leczenia duloksetyną i wenlafaksyną XR. Wyniki. Pacjenci rozpoczynający leczenie duloksetyną () byli o 4 lata starsi niż przyjmujący wenlafaksynę XR (). Starszy wiek, istniejące wcześniej niewyjaśnione dolegliwości bólowe, choroby układu oddechowego oraz stosowanie przed okresem leczenia leków przeciwdrgawkowych, opioidów i leków antyhiperlipidemicznych wiązały się z większym prawdopodobieństwem rozpoczęcia leczenia duloksetyną niż wenlafaksyną XR. Występowanie zaburzeń lękowych przed rozpoczęciem leczenia wiązało się z mniejszym prawdopodobieństwem otrzymania duloksetyny. Wnioski. Początkowy wybór leczenia duloksetyną w porównaniu z wenlafaksyną XR był podyktowany przede wszystkim specyficznymi dla pacjenta cechami zdrowia psychicznego i medycznego. Lekarze pierwszego kontaktu w Wielkiej Brytanii preferują duloksetynę w stosunku do wenlafaksyny XR, gdy dolegliwości bólowe współistnieją z depresją.
1. Wprowadzenie
Duża depresja (major depressive disorder, MDD) jest zaburzeniem nastroju charakteryzującym się uporczywym uczuciem smutku, wszechobecnym obniżonym nastrojem, zmniejszoną zdolnością do odczuwania przyjemności oraz objawami poznawczymi, takimi jak trudności z koncentracją i zaburzenia pamięci. Oprócz szeregu emocjonalnych i poznawczych objawów depresji, u osób z depresją często występują objawy fizyczne, które nie reagują dobrze na leczenie, takie jak częste bóle głowy, problemy trawienne i przewlekły ból. Łącznie, objawy depresji mogą prowadzić do znacznego upośledzenia funkcjonowania poznawczego, fizycznego i społecznego. W Wielkiej Brytanii częstość występowania depresji wynosi 2,6% wśród osób w wieku 16-74 lat, przy czym wskaźnik ten jest nieco wyższy wśród kobiet. Szacuje się, że w 2007 roku w Anglii depresję miało 1,24 miliona osób. W celu złagodzenia objawów depresji dostępne są różne metody leczenia farmakologicznego, w tym trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TCA), inhibitory monoaminooksydazy (MAOI), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego dopaminy. Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), stosunkowo nowa klasa leków przeciwdepresyjnych, wykazują selektywne działanie wzmacniające zarówno neuroprzekaźnictwo serotoninowe, jak i noradrenalinowe. Wprowadzona do obrotu w 1995 roku w Wielkiej Brytanii wenlafaksyna XR jest lekiem z grupy SNRI, stosowanym w dużych zaburzeniach depresyjnych, zaburzeniach lękowych uogólnionych, zaburzeniach lękowych społecznych i zaburzeniach panicznych. Duloksetyna, wprowadzona do obrotu w 2005 roku, jest zatwierdzona do leczenia dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej i uogólnionych zaburzeń lękowych.
W ostatnich latach w badaniach oceniano skuteczność SNRI w porównaniu z SSRI, a także stosowanie SNRI u pacjentów z ciężką depresją. Porównano również skuteczność i efektywność kosztową duloksetyny i wenlafaksyny XR. Wykorzystując ocenę GBR (Global Benefit-Risk), Perahia i wsp. przedstawili podobne ogólne profile ryzyka i korzyści dla duloksetyny i wenlafaksyny XR w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych z udziałem pacjentów otrzymujących duloksetynę w dawce 60 mg/dobę lub wenlafaksynę XR w dawce 150 mg/dobę. Chociaż nie zaobserwowano istotnych różnic w głównych miarach skuteczności, większy odsetek pacjentów w ramieniu z wenlafaksyną ukończył 12 tygodni leczenia. Pacjenci leczeni duloksetyną częściej zgłaszali nudności jako zdarzenie niepożądane związane z leczeniem niż pacjenci leczeni wenlafaksyną, a u pacjentów leczonych wenlafaksyną częściej niż u pacjentów leczonych duloksetyną występowały zdarzenia niepożądane związane z odstawieniem leku w okresie zmniejszania dawki. Dodatkowo, u pacjentów leczonych wenlafaksyną częściej niż u pacjentów leczonych duloksetyną występowały zdarzenia niepożądane związane z przerwaniem leczenia w okresie zmniejszania dawki. W ramieniu wenlafaksyny występował również wyższy odsetek utrzymującego się podwyższonego skurczowego ciśnienia krwi niż w ramieniu duloksetyny podczas okresu stałego dawkowania. Obecnie oba leki są zalecane jako leki drugiego rzutu w leczeniu depresji przez National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) w Wielkiej Brytanii. W odpowiedzi na raporty postmarketingowe sugerujące potencjalną toksyczność sercowo-naczyniową wenlafaksyny XR, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) w Wielkiej Brytanii wydała ostrzeżenie dla pacjentów z chorobami serca leczonych wenlafaksyną XR w 2006 roku. Wenlafaksyna jest przeciwwskazana u pacjentów z wysokim ryzykiem arytmii komorowej serca i niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym .
Stosowanie monoterapii duloksetyną w porównaniu z wenlafaksyną i innymi lekami przeciwdepresyjnymi wśród pacjentów z MDD w warunkach rzeczywistych zostało zbadane w kilku retrospektywnych badaniach opartych na roszczeniach. Na podstawie danych Veterans Health Administration w Stanach Zjednoczonych (USA) Shi i wsp. sugerowali, że wcześniejsze stosowanie opioidów, ból o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego oraz nadużywanie substancji były czynnikami predykcyjnymi rozpoczęcia stosowania duloksetyny w porównaniu z lekami przeciwdepresyjnymi niebędącymi duloksetyną. Wykorzystując amerykańskie dane administracyjne z lat 2004-2006, Ye i wsp. oceniali predyktory leczenia duloksetyną i wenlafaksyną XR. Za istotne predyktory rozpoczęcia leczenia duloksetyną uznano: starszy wiek, wcześniejsze leczenie SSRI, TCA, innymi lekami przeciwdepresyjnymi, przeciwdrgawkowymi, atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, lekami przeciwbólowymi, hipnotycznymi, zwiotczającymi mięśnie, pobudzającymi lub przeciwhistaminowymi, obecność zaburzeń snu, otrzymywanie 3 lub więcej różnych leków przeciwbólowych w okresie przed rozpoczęciem leczenia, leczenie przez psychiatrów. Jednakże, zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, nie ma podobnego badania analizującego wpływ charakterystyki pacjenta na wybór leczenia duloksetyną lub wenlafaksyną XR w praktyce klinicznej poza USA. Aby wypełnić tę lukę w wiedzy, w niniejszym badaniu przeanalizowano cechy demograficzne i kliniczne pacjentów z depresją w Wielkiej Brytanii, którzy rozpoczęli leczenie farmakologiczne duloksetyną lub wenlafaksyną XR, oraz określono predyktory wyboru leczenia za pomocą regresji wieloczynnikowej.
2. Materiały i metody
2.1. Źródła danych
Pacjentów objętych badaniem zidentyfikowano w bazie danych General Practice Research Database (GPRD), która zawiera szczegółowe i pozbawione danych informacje medyczne dotyczące osób zapisanych do brytyjskiego systemu opieki podstawowej. Próba badawcza została pobrana w lutym 2009 roku, w czasie gdy GPRD miała ponad 8,9 miliona pacjentów nadających się do badań, w tym 3 miliony aktywnych pacjentów z prawie 350 praktyk podstawowej opieki zdrowotnej w całej Wielkiej Brytanii. Stanowili oni 5,5% podpróbę, którą można uogólnić na całą populację pacjentów w systemie podstawowej opieki zdrowotnej w Wielkiej Brytanii w tamtym czasie. Baza danych dostarcza wszechstronnych, podłużnych danych z rzeczywistych praktyk klinicznych, w tym objawów, rozpoznań, zleceń na leki, procedur, testów, immunizacji oraz cech demograficznych pacjentów i jest szeroko wykorzystywana w badaniach epidemiologicznych i dotyczących wyników zdrowotnych. Ponieważ nasze badanie nie wiązało się z gromadzeniem, wykorzystaniem lub przekazywaniem danych umożliwiających indywidualną identyfikację, nadzór Institutional Review Board (IRB) nie był wymagany.
2.2. Kryteria wyboru pacjentów
Pacjenci z co najmniej jednym zamówieniem na duloksetynę lub wenlafaksynę XR na receptę między 1 stycznia 2006 a 30 września 2007 zostali zidentyfikowani w GPRD. Wszyscy kwalifikujący się pacjenci musieli mieć 18 lat lub więcej w dniu wystawienia recepty indeksowej. Pacjenci musieli być zarejestrowani w ogólnej praktyce lekarskiej (GP) przez cały okres badania. Lekarze rodzinni musieli osiągnąć minimalne wymagane standardy rejestracji danych w ramach praktyki w pięciu obszarach, w tym rejestracji, przepisywania leków, zgonów, zdrowia kobiet i skierowań na początku okresu badania. Ponadto wymagane było co najmniej jedno spotkanie pacjenta, twarzą w twarz lub nie, z lekarzem pierwszego kontaktu w ciągu 36 miesięcy przed wystawieniem recepty indeksowej. Pacjenci musieli nie mieć recept na duloksetynę lub wenlafaksynę XR w ciągu sześciu miesięcy przed datą indeksu i mieć co najmniej jedno rozpoznanie depresji w ciągu 12 miesięcy przed lub po zamówieniu recepty indeksowej. Pacjenci spełniający kryteria włączenia zostali zakwalifikowani do jednej z dwóch kohort leczenia na podstawie schematu leczenia SNRI w indeksie: (1) duloksetyna lub (2) wenlafaksyna XR. Rycina 1 przedstawia wpływ każdego kryterium włączenia na ostateczną próbę.
Wybór pacjenta.
Data pierwszego zamówienia na receptę na duloksetynę lub wenlafaksynę XR między 1 stycznia 2006 r. a 30 września 2007 r. została ustalona jako data indeksu. 36 miesięcy poprzedzających datę indeksu stanowiło okres wstępny (i obejmowało czysty okres sześciu miesięcy dla indeksowego SNRI). W tym okresie oceniano istniejące wcześniej warunki medyczne jako potencjalne predyktory leczenia indeksowym SNRI. Stosowanie leków przed okresem jako potencjalnych predyktorów leczenia wskaźnikowego oceniano w ciągu 12 miesięcy bezpośrednio poprzedzających datę wskaźnika. Dłuższy okres oceny zastosowano do stanów chorobowych niż do stosowania leków, ponieważ diagnozy, zwłaszcza te dotyczące stanów przewlekłych, mogą nie być wprowadzane do rejestrów lekarzy pierwszego kontaktu za każdym razem, gdy pacjent ma spotkanie z lekarzem prowadzącym. W związku z tym, dłuższy okres oceny zwiększył szanse na uchwycenie wszystkich interesujących rozpoznań.
2.3. Zmienna zależna
Celem tego badania była identyfikacja predyktorów rozpoczęcia leczenia duloksetyną lub wenlafaksyną XR wśród pacjentów z depresją. Zmienną zależną był dychotomiczny wskaźnik otrzymania leczenia indeksowego duloksetyną lub wenlafaksyną XR. Zbadano cechy demograficzne i kliniczne pacjentów w celu określenia czynników mających istotny wpływ na prawdopodobieństwo rozpoczęcia leczenia duloksetyną lub wenlafaksyną XR.
2.4. Covariates
Charakterystyka demograficzna pacjenta obejmowała wiek przy dacie indeksu i płeć. Utworzono serię flag binarnych w celu oznaczenia obecności następujących rozpoznań psychiatrycznych pojawiających się w 36-miesięcznym okresie poprzedzającym: zaburzenia lękowe, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, schizofrenia, zaburzenia dwubiegunowe oraz uzależnienie od alkoholu/narkotyków. Dodatkowe flagi binarne zostały utworzone w celu oznaczenia następujących rozpoznań zdrowia fizycznego pojawiających się w 36-miesięcznym okresie poprzedzającym: choroby układu krążenia, oddechowego lub pokarmowego; zaburzenia snu; cukrzyca; obwodowa neuropatia cukrzycowa (DPN); fibromialgia; choroba zwyrodnieniowa stawów; przewlekły ból w dolnej części pleców; niewyjaśniony ból, który obejmował bóle stawów, mięśniowo-szkieletowe, mięśniowe, klatki piersiowej inne niż sercowe, brzucha i inne. Schorzenia medyczne i psychiatryczne identyfikowano za pomocą kodów Read/OXMIS zapisanych w kartotekach GPRD Clinical and Referral. Zidentyfikowano listę terminów wyszukiwania dla każdego z interesujących nas schorzeń. W celu identyfikacji odpowiednich kodów Read/OXMIS przeprowadzono wyszukiwanie ciągów tekstowych, które zostały przejrzane wspólnie przez badaczy i specjalistów od kodowania klinicznego. Zakresy kodów z bliskiego sąsiedztwa zidentyfikowanych kodów Read/OXMIS zostały również przejrzane w celu zapewnienia, że wszystkie istotne kody zostały uchwycone.
Zidentyfikowano zamówienia na recepty pojawiające się w 12-miesięcznym przedokresie na leki stosowane w leczeniu różnych stanów zdrowia psychicznego, w tym leki przeciwdepresyjne (SNRI, SSRI, TCA, MAOI i inne leki przeciwdepresyjne), leki anksjolityczne/hipnotyczne/rozluźniające mięśnie, leki przeciwpsychotyczne, stymulujące, antymaniczne i przeciwdrgawkowe. Podobnie, zidentyfikowano zamówienia na recepty na leki stosowane w leczeniu różnych stanów zdrowia fizycznego w tym samym okresie, w tym leki sercowo-naczyniowe, hormony tarczycy, leki przeciwcukrzycowe, leki żołądkowo-jelitowe, leki oddechowe i leki przeciwbólowe (opioidy, leki nieopioidowe i leki na migrenę).
W uzupełnieniu do istniejących wcześniej warunków medycznych i stosowania leków przed indeksem, utworzono wskaźniki dla każdego zdarzenia w szpitalu i wypadku i nagłego wypadku (AE) w ciągu 12 miesięcy poprzedzających datę indeksu. Zdarzenia szpitalne zostały określone na podstawie obecności kodów Read/OXMIS i/lub typów konsultacji wskazujących na przyjęcie do szpitala lub wypisy zarejestrowane w plikach konsultacji, klinicznych i skierowań GPRD. Podobnie, zdarzenia niepożądane zidentyfikowano na podstawie obecności odpowiednich kodów Read/OXMIS, typu konsultacji lub specjalności świadczeniodawcy wskazujących na usługi niepożądane.
2.5. Analiza statystyczna
2.5.1. Univariate Analysis
Rozkłady częstości, średnie i odchylenia standardowe zostały wykorzystane do opisania demograficznych i klinicznych cech populacji badanej przed okresem. Różnice między kohortami leczenia w charakterystyce demograficznej i klinicznej oceniano za pomocą testów chi kwadrat dla zmiennych kategorycznych i testów t dla zmiennych ciągłych. Różnice o wartości P < 0,05 uznano za istotne statystycznie.
2.5.2. Multivariate Analysis
Multivariate logistic regression was used to determine significant predictors of index SNRI treatment. Do modelu włączono cechy demograficzne pacjentów, warunki medyczne występujące przed okresem oraz leczenie farmakologiczne wspólne dla pacjentów z depresją, korzystanie z opieki zdrowotnej przed okresem, wymienione w części „Zmienne”. Kohorta przyjmująca wenlafaksynę stanowiła grupę referencyjną. Współczynnik szans (OR) dla pacjentów rozpoczynających leczenie duloksetyną został obliczony jako wykładnik współczynnika regresji logistycznej. wartości dla wszystkich OR zostały uznane za statystycznie istotne, gdy . Do analizy wieloczynnikowej użyto oprogramowania Stata MP 11.
3. Wyniki i Dyskusja
3.1. Charakterystyka demograficzna
Do analizy zidentyfikowano łącznie 2 195 pacjentów, których średni wiek wynosił 47,2 lat. Około 41% pacjentów otrzymało duloksetynę w momencie indeksowania, a 59% otrzymało wenlafaksynę XR. Kobiety były nadreprezentowane w obu kohortach leczonych, ale nie zaobserwowano istotnej różnicy w rozkładzie płci pomiędzy grupami (67,7%/duloksetyna, 64,5%/wenlafaksyna XR, ). Pacjenci leczeni duloksetyną byli średnio o 4 lata starsi niż pacjenci leczeni wenlafaksyną XR ( lat vs lat; ). Wyższy średni wiek w kohorcie leczonej duloksetyną wynikał z większego odsetka pacjentów w grupie wiekowej 65+ oraz mniejszej liczby pacjentów w przedziałach wiekowych 18-34 i 35-44 lata (Tabela 1).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Charakterystyka kliniczna
W tabeli 2 przedstawiono częstość występowania ogólnego stanu zdrowia fizycznego i schorzeń psychiatrycznych, a także korzystanie z opieki zdrowotnej w okresie przed rozpoczęciem leczenia wśród pacjentów w obu kohortach leczonych. U pacjentów leczonych duloksetyną w indeksie częstość występowania różnych stanów zdrowia fizycznego w okresie przed rozpoczęciem leczenia była większa niż u pacjentów leczonych wenlafaksyną XR, w tym chorób układu oddechowego (o 7,3 punktu procentowego większa; ), chorób układu krążenia (o 6,9 punktu procentowego większa; ), chorób układu pokarmowego (o 5,5 punktu procentowego większa; ) i cukrzycy (o 3,8 punktu procentowego większa; ). Ponadto u pacjentów leczonych duloksetyną częściej występował przewlekły ból dolnego odcinka kręgosłupa (o 1,2 punktu procentowego częściej, ) i niewyjaśniony ból (o 11,9 punktu procentowego częściej, ) niż u pacjentów leczonych wenlafaksyną XR. Z wyjątkiem zaburzeń lękowych, nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy obiema grupami w częstości występowania ocenianych stanów zdrowia psychicznego. Pacjenci leczeni duloksetyną mieli niższy wskaźnik występowania zaburzeń lękowych przed okresem w porównaniu z osobami przyjmującymi wenlafaksynę XR (o 3,6 punktu procentowego niższy, ).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 1Stany współistniejące oceniano w 36-miesięcznym okresie przedindeksowym. 2Korzystanie z opieki zdrowotnej oceniano w 12-miesięcznym okresie przedindeksowym. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
W ciągu 12-miesięcznego okresu wstępnego u 20,7% pacjentów leczonych duloksetyną i 17,4% pacjentów leczonych wenlafaksyną XR wystąpiło zdarzenie wewnątrzszpitalne, ale różnica nie była istotna statystycznie (). W porównaniu z pacjentami rozpoczynającymi leczenie wenlafaksyną XR, pacjenci leczeni duloksetyną mieli wyższy wskaźnik zdarzeń AE (22,8% w porównaniu z 19,1%, ).
W tabeli 3 przedstawiono wskaźniki stosowania leków przed okresem przez pacjentów w grupach duloksetyny i wenlafaksyny XR. Podczas 12-miesięcznego okresu przedindeksowego pacjenci w obu grupach leczenia mieli podobną ekspozycję na leczenie przeciwdepresyjne, ale zaobserwowano pewne różnice. Około trzy czwarte pacjentów leczonych duloksetyną i wenlafaksyną XR otrzymywało SSRI w 12-miesięcznym okresie przed indeksem, a około jednej czwartej przepisano TCA lub inny rodzaj leku przeciwdepresyjnego. Ponadto 11%-13% nie miało dowodów na leczenie przeciwdepresyjne. W porównaniu z biorcami wenlafaksyny XR, większy odsetek pacjentów leczonych duloksetyną w indeksie otrzymał leczenie TCA (25,1% w porównaniu z 21,2%, ) lub lek przeciwdepresyjny SNRI bez indeksu (2,8% w porównaniu z 0,8%, ) w okresie poprzedzającym.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 1Preparaty oceniano podczas 12-miesięcznego okresu przedindeksowego. 2Zawierały leki uspokajające, hipnotyczne, zwiotczające mięśnie i wszystkie benzodiazepiny, z których niektóre są stosowane w leczeniu stanów innych niż lęk lub bezsenność. 3Zawarte wszystkie leki w BNF „Opioidowe leki przeciwbólowe” z wyjątkiem preparatów kodeiny stosowanych w leczeniu biegunki i leków na migrenę, które zawierają kodeinę (np, Migraleve). |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pacjenci leczeni duloksetyną mieli wyższy wskaźnik stosowania leków przeciwdrgawkowych niż pacjenci leczeni wenlafaksyną XR (o 4,3 punktu procentowego wyższy, ). Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w stosowaniu innych leków psychiatrycznych, w tym leków anksjolitycznych/hipnotycznych/rozluźniających mięśnie, leków przeciwpsychotycznych, stymulujących i antymanicznych. Jeśli chodzi o stosowanie leków przeciwbólowych, pacjenci leczeni duloksetyną w indeksie częściej otrzymywali opioidy (o 12,5 punktu procentowego więcej, ) i leki nieopioidowe (o 13,1 punktu procentowego więcej, ) w okresie przed rozpoczęciem badania niż pacjenci leczeni wenlafaksyną XR. Zgodnie z wzorcem zaobserwowanym dla częstości występowania wybranych schorzeń w okresie przed rozpoczęciem badania, stosowanie leków sercowo-naczyniowych (12,2 punktu procentowego więcej, ), hormonów tarczycy (2,3 punktu procentowego więcej, ), leków przeciwcukrzycowych (4,2 punktu procentowego więcej, ) i leków żołądkowo-jelitowych (8,6 punktu procentowego więcej, ) było znacząco wyższe wśród pacjentów, którym przepisano duloksetynę w porównaniu z pacjentami, którym przepisano wenlafaksynę XR przy indeksie.
3,3. Multivariate Results: Predictors of Index SNRI Treatment Type
Significant results of the multivariate logistic regression model evaluating predictors of index SNRI treatment are presented in Figure 2. Niewyjaśniony ból w okresie przed rozpoczęciem badania wiązał się z 32% wyższym prawdopodobieństwem otrzymania duloksetyny (OR = 1,32, 95% CI: 1,08-1,61, ). Choroby układu oddechowego w okresie poprzedzającym rozpoczęcie leczenia (OR = 1,22, 95% CI: 1,01-1,48, ), stosowanie przed okresem leczenia leków przeciwdrgawkowych (OR = 1,43, 95% CI: 1,00-2,04, ), opioidowych leków przeciwbólowych (OR = 1,38, 95% CI: 1,10-1,72, ) i leków przeciwhiperlipidemicznych (OR = 1,55, 95% CI: 1,14-2,11, ) również wiązały się z istotnie większym prawdopodobieństwem rozpoczęcia leczenia duloksetyną. Wreszcie, obecność zaburzeń lękowych w okresie poprzedzającym badanie wiązała się z 22% mniejszym prawdopodobieństwem rozpoczęcia leczenia duloksetyną w porównaniu z wenlafaksyną XR w indeksie (OR = 0,78, 95% CI: 0,62-0,97, ). Wiek również znacząco przewidywał wybór leczenia, ponieważ wzrost o 1 rok w wieku wiązał się z 0,8% wzrostem szans na otrzymanie duloksetyny (OR = 1,01, 95% CI: 1,00-1,01, ).
Regresja logistyczna przewidująca duloksetynę lub wenlafaksynę XR w indeksie. (Wenlafaksyna XR służyła jako grupa referencyjna w modelu. Wyświetlane są tylko predyktory o istotności statystycznej.)
3.4. Dyskusja
W 2009 roku NICE wydał zaktualizowane wytyczne dotyczące leczenia depresji, dokonując przeglądu skuteczności klinicznej, profili działań niepożądanych, tolerancji, objawów odstawienia, bezpieczeństwa w przypadku przedawkowania oraz efektywności kosztowej różnych rodzajów leków przeciwdepresyjnych. Jako leki pierwszego rzutu w leczeniu depresji zalecane są SSRI, a także wiele innych leków przeciwdepresyjnych, w tym SNRI. Duloksetyna i wenlafaksyna XR są sugerowane jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi lub uzyskano minimalną odpowiedź w ciągu 2-4 tygodni od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu. Opierając się na rzeczywistych doświadczeniach brytyjskiego systemu podstawowej opieki zdrowotnej, dotyczących pacjentów leczonych farmakologicznie z powodu depresji, w naszym badaniu przeanalizowaliśmy szeroki wachlarz cech poprzedzających leczenie jako predyktorów leczenia duloksetyną i wenlafaksyną XR. Zgodnie z wytycznymi NICE, większość pacjentów w naszym badaniu była leczona SSRI w ciągu 12 miesięcy przed otrzymaniem duloksetyny lub wenlafaksyny XR. Pacjenci otrzymujący duloksetynę byli średnio o 4 lata starsi i mieli większą częstość występowania wybranych stanów klinicznych, w tym niewyjaśnionego bólu, cukrzycy oraz chorób układu oddechowego, krążenia i pokarmowego w okresie poprzedzającym leczenie niż pacjenci, którzy otrzymywali wenlafaksynę XR. Pacjenci leczeni duloksetyną mieli również wyższy wskaźnik przyjmowania leków, takich jak leki sercowo-naczyniowe, hormony tarczycy, leki przeciwcukrzycowe i leki żołądkowo-jelitowe, a także wyższy wskaźnik AE w okresie przed rozpoczęciem leczenia niż pacjenci leczeni wenlafaksyną XR. Z kolei pacjenci leczeni wenlafaksyną XR w indeksie mieli wyższy wskaźnik zaburzeń lękowych niż pacjenci leczeni duloksetyną.
W naszym badaniu pacjenci z depresją z niewyjaśnionym bólem i/lub stosowaniem opioidów w celach przeciwbólowych mieli większe szanse na otrzymanie duloksetyny niż wenlafaksyny XR. Wyniki te były zgodne z niedawno opublikowanym w USA badaniem Shi i wsp., w którym stosowanie opioidów oraz umiarkowany do ciężkiego ból zostały zidentyfikowane jako predyktory monoterapii duloksetyną. Podobnie Ye i wsp. wykazali, że prawdopodobieństwo otrzymania duloksetyny było większe u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leki przeciwbólowe lub stosowali ≥3 unikalne leki przeciwbólowe w okresie poprzedzającym leczenie. Ból często współistnieje z depresją, a poprawa objawów bólowych jest ważnym czynnikiem przy podejmowaniu decyzji o wyborze leczenia depresji. Częstość występowania DPN zarówno w kohorcie badanej duloksetyną, jak i wenlafaksyną XR była bardzo mała, a częstość występowania innych stanów bólowych, takich jak fibromialgia, choroba zwyrodnieniowa stawów i przewlekły ból w dolnej części pleców wynosiła mniej niż 7%. Jednak niewyjaśniony ból był zgłaszany przez 45% pacjentów leczonych duloksetyną i 34% pacjentów leczonych wenlafaksyną XR w okresie przed rozpoczęciem badania. Wenlafaksyna XR nie ma wskazań do leczenia bólu, ale duloksetyna jest wskazana do leczenia DPN oprócz MDD w Wielkiej Brytanii i ma udokumentowaną skuteczność w zarządzaniu bólem w depresji. Wykorzystując dane z dwóch połączonych badań klinicznych z udziałem 251 osób stosujących duloksetynę i 261 osób stosujących placebo, Fava i wsp. wykazali, że duloksetyna istotnie zmniejszała nasilenie bólu wśród pacjentów z MDD w porównaniu z placebo, a zmniejszenie bólu było związane z wyższymi wskaźnikami remisji MDD. W innym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo Brecht i wsp. odnotowali większą częstość remisji MDD i lepsze wskaźniki odpowiedzi na leczenie bólu wśród leczonych duloksetyną pacjentów z MDD z co najmniej umiarkowanym bólem. W badaniu z udziałem pacjentów z MDD, u których odpowiedź na SSRI była mniej niż optymalna i którzy zostali przestawieni na duloksetynę, bolesne objawy fizyczne (PPS) uległy znacznej poprawie po zmianie leku. Kliniczna skuteczność duloksetyny w krótko- i długoterminowym leczeniu PPS była również widoczna wśród pacjentów z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi. Zgodnie z wynikami tych badań, nasze badanie sugerowało, że lekarze pierwszego kontaktu w Wielkiej Brytanii częściej wybierali duloksetynę niż wenlafaksynę XR, gdy ból współistniał z depresją.
Zarówno duloksetynę, jak i wenlafaksynę XR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z manią w wywiadzie, rozpoznaniem zaburzenia dwubiegunowego i/lub napadami drgawkowymi. Nasze wyniki sugerują, że kiedy pacjenci z depresją przyjmowali leki przeciwdrgawkowe przed rozpoczęciem leczenia wenlafaksyną XR lub duloksetyną, ich szanse na otrzymanie wenlafaksyny XR były o 30% niższe niż duloksetyny. Wyniki te były również zgodne z wynikami badania Ye i wsp. Leki przeciwdrgawkowe mogą być stosowane w leczeniu różnych schorzeń, w tym napadów drgawkowych, zaburzeń dwubiegunowych i stanów bólowych, takich jak fibromialgia i DPN. Chociaż nie uchwyciliśmy podstawowych schorzeń, z powodu których przepisywano leki przeciwdrgawkowe, najczęściej stosowanymi lekami przeciwdrgawkowymi były gabapentyna, pregabalina, lamotrygina, walproinian solium i karbamazepina. Poza leczeniem padaczki, większość z tych leków jest często stosowana w leczeniu bólu, takiego jak ból neuropatyczny i fibromialgia. Może to tłumaczyć wyższe prawdopodobieństwo rozpoczęcia stosowania duloksetyny wśród pacjentów, którzy przed okresem przyjmowania leków przeciwdrgawkowych.
Venlafaksyna XR ma dodatkowe zatwierdzone wskazania w Wielkiej Brytanii, w tym uogólnione zaburzenie lękowe, zaburzenie lękowe społeczne i zaburzenie paniczne. Duloksetyna jest obecnie wskazana do stosowania w zaburzeniu lękowym uogólnionym, ale wskazanie to nie zostało zatwierdzone do sierpnia 2008 roku, czyli w końcowym okresie naszego badania. Może to częściowo tłumaczyć nasze wyniki, że pacjenci z zaburzeniami lękowymi mieli większe prawdopodobieństwo rozpoczęcia leczenia wenlafaksyną XR niż duloksetyną. Biorąc pod uwagę, że badania kliniczne wykazują brak podobieństwa pod względem skuteczności klinicznej i tolerancji pomiędzy duloksetyną i wenlafaksyną XR w leczeniu pacjentów z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi, możemy być świadkami coraz częstszego stosowania duloksetyny w leczeniu pacjentów z MDD i uogólnionymi zaburzeniami lękowymi w przyszłości. Wreszcie, w naszym badaniu stwierdzono, że pacjenci przyjmujący leki przeciwhiperlipidemiczne częściej rozpoczynali leczenie duloksetyną niż wenlafaksyną XR. Podobnie w badaniu Shi i wsp. rozpoznanie dyslipidemii przed indeksem było istotnym predyktorem rozpoczęcia leczenia duloksetyną w porównaniu z lekami przeciwdepresyjnymi niebędącymi duloksetyną.
Interpretacja wyników tego badania jest obarczona kilkoma wyzwaniami właściwymi dla prowadzenia badań nad wynikami za pomocą GPRD. Jak w przypadku każdego administracyjnego źródła danych, założyliśmy dokładność kodów wprowadzonych do bazy przez świadczeniodawców. Pomimo rygorystycznego procesu przeglądu przeprowadzonego przez badaczy i specjalistów ds. kodowania w celu zidentyfikowania kodów Read/OXMIS dla interesujących nas stanów klinicznych i zdarzeń związanych z korzystaniem z opieki zdrowotnej, możliwe jest, że niektóre istotne kody zostały pominięte, podczas gdy inne mogły zostać uwzględnione błędnie. Wszelkie takie pominięcia lub błędy mogą wpłynąć na dokładność przedstawionych wyników, ale wpływ w poszczególnych kohortach powinien być spójny. Jak wspomniano w części 2, stany przewlekłe mogą nie być kodowane tak często, jak są widoczne. W związku z tym przedłużyliśmy okres przed oceną stanów przewlekłych, zwiększając w ten sposób prawdopodobieństwo ich wychwycenia. Na przykład, wskaźnik cukrzycy w kohorcie duloksetyny wynosił 6,6% w 36-miesięcznym okresie wstępnym przy użyciu kodów Read/OXMIS, ale 7,9% pacjentów miało receptę na lek przeciwcukrzycowy w ciągu 12 miesięcy przed datą indeksu. Chociaż te ograniczenia mogły utrudnić nam dokładne raportowanie wskaźników warunków współistniejących, oczekuje się, że wpływ na obie kohorty leczenia będzie równy.
Leczenie farmakologiczne w tym badaniu zostało ocenione wyłącznie na podstawie zamówień na recepty zarejestrowanych przez lekarzy ogólnych. Pacjenci mogą nie wypełniać recept lub nie przyjmować leków zgodnie z zaleceniami, co jest czynnikiem, którego nie można ocenić w GPRD. Tak więc oceny stosowania leków na receptę odzwierciedlają to, jak leki zostały przepisane, ale niekoniecznie to, jak pacjenci rzeczywiście je przyjmowali. Recepty dostarczone w szpitalu lub w środowisku opieki wtórnej, włączając w to lekarzy innych niż GP, jak również leki bez recepty nie zostały uchwycone. GPRD można uogólnić na populację Wielkiej Brytanii korzystającą z podstawowej opieki zdrowotnej. Nie obejmuje on jednak osób bezdomnych, osadzonych w więzieniach, członków sił zbrojnych lub osób, które otrzymują opiekę w prywatnych gabinetach. Dlatego też wyników naszego badania nie można uogólniać na całą populację brytyjską.
4. Conclusions
Based on a total of 2,195 patients who newly initiated duloxetine or venlafaxine XR, our study suggested that older age, preexisting unexplained pain, anxiety disorders, and respiratory disease, as well as pre-period use of opioid analgesics, antihyperlipidemics, and anticonvulsants were significant predictors of the initiation of duloxetine versus venlafaxine XR. W systemie podstawowej opieki zdrowotnej w Wielkiej Brytanii wybór leczenia duloksetyną lub wenlafaksyną XR wydaje się być podyktowany specyficznymi dla pacjenta cechami zdrowia psychicznego i medycznego, przy czym lekarze ogólni preferują duloksetynę w stosunku do wenlafaksyny XR, gdy dolegliwości bólowe współistnieją z depresją.
Ujawnienie
N. Shi, E. Durden i Z. Cao są pracownikami firmy Thomson Reuters i świadczyli usługi konsultingowe na rzecz firmy Eli Lilly. A. Torres był pracownikiem firmy Thomson Reuters i świadczył usługi konsultingowe na rzecz firmy Eli Lilly.
Podziękowania
Niniejsze badanie zostało w pełni sfinansowane przez firmę Eli Lilly and Company. M. Happich otrzymuje wynagrodzenie i posiada akcje firmy Eli Lilly, która komercjalizuje duloksetynę i sfinansowała tę publikację.