Na rodzaj i nasilenie skutków ubocznych wysokodawkowanej chemioterapii i allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych wpływa stopień zgodności HLA między dawcą a biorcą; stan i wiek pacjenta; określony schemat leczenia wysokodawkowaną chemioterapią; oraz stopień supresji układu odpornościowego. Bezpieczeństwo przeszczepu allogenicznego znacznie się poprawiło dzięki postępom w opiece wspomagającej, która pozwala opanować wiele potencjalnych działań niepożądanych. Podczas gdy wysokie dawki chemioterapii i radioterapii mogą potencjalnie wpływać na każdą z normalnych komórek lub narządów organizmu, najczęstsze efekty uboczne są dobrze opisane i obejmują następujące działania:
Wysokie dawki chemioterapii bezpośrednio niszczą zdolność szpiku kostnego do produkcji białych krwinek, czerwonych krwinek i płytek krwi. Pacjenci doświadczają skutków ubocznych związanych z niską liczbą białych krwinek (neutropenia), czerwonych krwinek (niedokrwistość) i płytek krwi (trombocytopenia). Pacjenci zazwyczaj potrzebują transfuzji krwi i płytek krwi w celu leczenia niedokrwistości i małopłytkowości, dopóki nowy przeszczep nie zacznie wytwarzać komórek krwi. Czas trwania supresji szpiku kostnego może zostać skrócony poprzez podawanie optymalnej liczby komórek macierzystych i czynników wzrostu, które przyspieszają powrót do produkcji komórek krwi.
Podczas 2-3 tygodni, które zajmuje nowemu szpikowi kostnemu wzrost i produkcja białych krwinek, pacjenci są podatni na infekcje i wymagają podawania antybiotyków w celu zapobiegania infekcjom bakteryjnym i grzybiczym. Infekcje bakteryjne są najczęstsze w tym początkowym okresie neutropenii. Komórki macierzyste pobrane z krwi obwodowej mają tendencję do szybszego zrastania się niż szpik kostny i mogą zmniejszyć ryzyko infekcji poprzez skrócenie okresu neutropenii. Czynnik wzrostu Neupogen® również zwiększa szybkość regeneracji białych krwinek i został zatwierdzony przez Food and Drug Administration do stosowania podczas allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
Układ odpornościowy potrzebuje jeszcze więcej czasu na regenerację niż produkcja białych krwinek, co skutkuje podatnością na niektóre infekcje bakteryjne, grzybicze i wirusowe przez tygodnie do miesięcy. Pacjenci często muszą przyjmować antybiotyki, aby zapobiec infekcjom przez tygodnie do miesięcy po początkowym powrocie do zdrowia po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych. Profilaktyczne podawanie antybiotyków może zapobiegać zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis carinii oraz niektórym zakażeniom bakteryjnym i grzybiczym. Profilaktyczne podawanie antybiotyków może również zmniejszyć częstość występowania zakażenia półpaścem, które często występuje po wysokodawkowej chemioterapii i allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych.
Zapalenie błony śluzowej jest stanem zapalnym wyściółki jamy ustnej lub przewodu pokarmowego (GI). Stan ten jest również powszechnie określany jako owrzodzenia jamy ustnej. Zapalenie błony śluzowej jest jednym z najczęstszych skutków ubocznych intensywnej terapii, która poprzedza przeszczep komórek macierzystych. U większości pacjentów leczonych przeszczepem komórek macierzystych wystąpi zapalenie błony śluzowej. W rzeczywistości, pacjenci poddawani przeszczepowi komórek macierzystych skarżyli się, że zapalenie błony śluzowej jest pojedynczym najbardziej osłabiającym efektem ubocznym leczenia.
Chemoterapia i radioterapia są skuteczne w zabijaniu szybko dzielących się komórek, co jest cechą charakterystyczną niektórych nowotworów. Niestety, wiele normalnych komórek w organizmie również szybko się dzieli i może zostać uszkodzonych w wyniku chemioterapii. Cały przewód pokarmowy, w tym jama ustna i gardło, składa się z komórek, które szybko się dzielą. Z tego powodu, przewód pokarmowy jest szczególnie podatny na uszkodzenia spowodowane chemioterapią i radioterapią, co powoduje zapalenie błony śluzowej.
Do niedawna jedynymi metodami radzenia sobie z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej były: odpowiednia pielęgnacja jamy ustnej; płyny do płukania ust; krioterapia (ssanie wiórków lodu) w celu zminimalizowania uszkodzeń spowodowanych przez leki stosowane w chemioterapii; Salagen®, lek stymulujący przepływ śliny; oraz inne badane metody leczenia.
Nowym obiecującym podejściem do zapobiegania i leczenia owrzodzeń jamy ustnej jest stosowanie czynników wzrostu. Czynniki wzrostu to naturalne substancje wytwarzane przez organizm w celu stymulowania wzrostu komórek. Organizm wytwarza wiele różnych rodzajów czynników wzrostu. Kepivance™ (palifermin) to rodzaj czynnika wzrostu, który jest wytwarzany w procesach laboratoryjnych, aby naśladować naturalny związek wytwarzany w organizmie. Kepivance™ posiada właściwości stymulujące komórki wyściełające jamę ustną i przewód pokarmowy (zwane komórkami nabłonka) do wzrostu i rozwoju, co może pomóc w zmniejszeniu zapalenia błony śluzowej.
Kepivance™ jest pierwszym lekiem zatwierdzonym przez FDA do zapobiegania i leczenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. W badaniach klinicznych Kepivance™ wykazał zdolność do ochrony komórek nabłonka przed szkodliwym działaniem promieniowania i chemioterapii u pacjentów poddawanych autologicznemu przeszczepowi komórek macierzystych i jest dalej oceniany w celu określenia, czy może przynieść korzyści pacjentom poddawanym allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych.
Wysokie dawki chemioterapii mogą powodować uszkodzenie wątroby, które może być poważne, a nawet śmiertelne. Powikłanie to nasila się u pacjentów, u których stosowano dużo wcześniejszej chemioterapii i (lub) radioterapii, u których w przeszłości występowało uszkodzenie wątroby lub zapalenie wątroby. Choroba wenookluzyjna wątroby występuje zwykle w ciągu pierwszych 2 tygodni po leczeniu chemioterapią w dużych dawkach. Pacjenci zazwyczaj odczuwają objawy w postaci pełności lub obrzęku brzucha, tkliwości wątroby i przyrostu masy ciała w wyniku zatrzymania płynów. Rozwój strategii zapobiegania lub leczenia choroby wenookluzyjnej jest aktywnym obszarem badań klinicznych.
Wysokie dawki chemioterapii mogą powodować uszkodzenia bezpośrednio w komórkach płuc. Może to być częstsze u pacjentów leczonych niektórymi rodzajami chemioterapii i/lub radioterapii podawanej przed przeszczepem. To powikłanie przeszczepu może wystąpić w dowolnym czasie od kilku dni po chemioterapii w dużej dawce do kilku miesięcy po leczeniu. Często występuje po powrocie pacjenta z ośrodka transplantacyjnego do domu i jest obserwowany przez miejscowego onkologa.
Pacjenci zazwyczaj doświadczają suchego, nieproduktywnego kaszlu lub duszności. Zarówno pacjenci, jak i ich lekarze często błędnie interpretują te wczesne objawy. Pacjenci doświadczający duszności lub nowego kaszlu po przeszczepie allogenicznym powinni natychmiast zgłosić to swojemu lekarzowi, ponieważ może to być poważne, a nawet śmiertelne powikłanie.
Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi jest częstym powikłaniem allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Limfocyty zawarte w oddanym szpiku lub komórkach macierzystych krwi wywołują reakcję zwaną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft-versus-host disease). W reakcji tej limfocyty dawcy atakują komórki w organizmie biorcy, zwłaszcza w skórze, przewodzie pokarmowym i wątrobie. Typowymi objawami ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi są wysypki skórne, żółtaczka, choroby wątroby i biegunka. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi zwiększa również podatność pacjenta na zakażenia. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi może rozwinąć się w ciągu kilku dni lub nawet 3 lat po przeszczepie. Ogólnie, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, która rozwija się w ciągu 3 miesięcy po przeszczepie jest nazywana ostrą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi, podczas gdy choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, która rozwija się później jest nazywana przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi.
Usunięcie limfocytów T z kolekcji komórek macierzystych oraz leki immunosupresyjne, takie jak metotreksat, cyklosporyna, prednizon i inne nowe środki podawane po infuzji szpiku kostnego lub komórek macierzystych krwi są stosowane w celu zapobiegania lub łagodzenia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi może mieć również działanie przeciwnowotworowe, ponieważ limfocyty dawcy mogą zabijać komórki nowotworowe, jak również normalne komórki. Kiedy limfocyty dawcy zabijają komórki nowotworowe, lekarze określają to jako efekt przeszczep przeciwko rakowi. Prowadzone są badania mające na celu kontrolowanie reakcji „przeszczep przeciw rakowi” do celów terapeutycznych.
Nieudany przeszczep występuje, gdy funkcja szpiku kostnego nie powraca. Przeszczep może nie urosnąć lub zostać odrzucony przez pacjenta, co prowadzi do niewydolności szpiku kostnego z brakiem produkcji czerwonych krwinek, białych krwinek i płytek krwi. Skutkuje to zakażeniem, niedokrwistością i krwawieniem. Niewystarczająca supresja układu odpornościowego jest główną przyczyną odrzucenia przeszczepu. Niewydolność przeszczepu może również wystąpić u pacjentów z rozległym zwłóknieniem szpiku przed przeszczepem, chorobą wirusową lub w wyniku stosowania niektórych leków (takich jak metotreksat). U chorych na białaczkę niewydolność przeszczepu często wiąże się z nawrotem choroby nowotworowej; komórki białaczkowe mogą hamować wzrost komórek przeszczepionych. W niektórych przypadkach przyczyny niepowodzenia przeszczepu nie są znane.
Istnieje kilka długoterminowych lub późnych działań niepożądanych, które wynikają z chemioterapii i radioterapii stosowanych w przypadku allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Częstotliwość i nasilenie tych problemów zależy od radioterapii lub chemioterapii, która była stosowana w leczeniu pacjenta. Ważne jest, aby lekarze świadczący opiekę wyjaśnili konkretne długoterminowe skutki uboczne, które mogą wystąpić w przypadku rzeczywistego leczenia, które proponują. Niektóre przykłady powikłań, których należy być świadomym, obejmują następujące kwestie:
Zaćma: Zaćma występuje u przeważającej większości pacjentów, którzy otrzymują napromienianie całego ciała w swoim schemacie leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują chemioterapię bez całkowitego napromieniania ciała, zaćma występuje znacznie rzadziej. Początek zaćmy rozpoczyna się zwykle 18-24 miesiące po leczeniu. U pacjentów, którzy otrzymywali duże dawki steroidów, zaćma występuje częściej i wcześniej. Pacjentom zaleca się coroczną ocenę wzroku w lampie szczelinowej i wczesną korekcję sztucznymi soczewkami.
Płodność: Przeważająca większość kobiet, które otrzymały napromienianie całego ciała, będzie bezpłodna. Jednak niektóre kobiety w okresie przedpokwitaniowym i młodzieńczym odzyskują owulację i miesiączkę. U pacjentek, które otrzymują chemioterapię tylko w schematach przygotowawczych, częstość występowania bezpłodności jest bardziej zmienna i bardziej związana z wiekiem, tzn. im starsza jest kobieta w czasie leczenia, tym bardziej prawdopodobne jest, że chemioterapia spowoduje anowulację. Są to ważne rozważania ze względu na konieczność stosowania substytucji hormonalnej. Wszystkie kobiety powinny mieć częstą kontrolę ginekologiczną.
Przeważająca większość mężczyzn, którzy otrzymują napromienianie całego ciała, stanie się bezpłodna. Sterylność jest znacznie bardziej zmienna po schematach opartych wyłącznie na chemioterapii. Mężczyźni powinni mieć wykonane badanie spermy w celu określenia obecności lub braku plemników i powinni być badani w miarę upływu czasu, ponieważ może nastąpić poprawa.
Nowe nowotwory: Wiadomo, że leczenie za pomocą chemioterapii i radioterapii zwiększa ryzyko rozwoju nowego nowotworu. Są to tak zwane „nowotwory wtórne” i mogą wystąpić jako późne powikłanie chemioterapii wysokodawkowej. Pacjenci leczeni dużymi dawkami chemioterapii i allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych wydają się mieć zwiększone ryzyko rozwoju raka wtórnego. W raporcie oceniającym prawie 20 000 pacjentów leczonych za pomocą allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, u 80 pacjentów rozwinął się nowy nowotwór. Stanowi to około 2,5% większe ryzyko w porównaniu z osobami zdrowymi
Im dłużej pacjenci żyli po wysokodawkowej chemioterapii i allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych, tym większe było ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu. Pacjenci leczeni napromienianiem całego ciała wydają się być bardziej narażeni na rozwój nowego nowotworu niż pacjenci leczeni niższymi dawkami promieniowania lub wysokodawkowaną chemioterapią. Chemioterapia wysokodawkowa i allogeniczny przeszczep komórek macierzystych są coraz częściej stosowane w leczeniu niektórych nowotworów, ponieważ poprawiają wskaźniki wyleczalności. Pacjenci powinni być świadomi ryzyka wystąpienia wtórnego raka po leczeniu chemioterapią wysokodawkową i omówić korzyści i ryzyko chemioterapii wysokodawkowej ze swoim lekarzem pierwszego kontaktu zajmującym się leczeniem nowotworów.
1. Bellm LA, Epstein JB, Rose-Ped A, et al. Patient Reports of Complications of Bone Marrow Transplantation. Support Care Cancer. 2000;8:33-39.
2. Spielberger R, Emmanouilides C, Stiff P. Use of recombinant human keratinocyte growth factor (rHuKGF) can reduce severe oral mucositis in patients (pts) with hematologic malignancies undergoing autologous peripheral blood progenitor cell transplantation (auto-PBPCT) after radiation-based conditioning – results of a phase 3 trial. Proceedings of the 39th meeting of the American Society of Oncology 2003;22: Abstract #3642.
3. Emmanouilides C, Spielberger R, Stiff P, Rong A, et al. Palifermin Treatment of Mucositis in Transplant Patients Reduces Health Resource Use: Phase 3 Results. Proc Am Soc Hem. Blood. 2003;102(11):251a, Abstract #883.
4. Syrjala KL, Hays RD, Kallich JD, Farivar SS, et al. Impact of Oral Mucositis and Its Sequelae on Quality of Life. Proc Am Soc Hem. Blood. 2003;102(11):751a, Abstract #2771.
5. Stiff P, Bensinger W, Emmanouilides C, Gentil T, et al. Treatment of Mucositis with Palifermin Improves Patient Function and Results in a Clinically Meaningful Reduction in Mouth and Throat Soreness (MTS): Phase 3 Results. Proc Am Soc Hem. Blood 2003;102(11):194a, Abstract #676.
.