Human chorionic gonadotropin
Najszerzej badanym produktem hormonalnym trofoblastu jest hCG. W ciąży ta glikoproteina ma decydujące znaczenie, ponieważ ratuje ciałko żółte przed inwolucją, a to podtrzymuje wydzielanie progesteronu przez komórki ziarniste jajnika. Jej przydatność jako markera diagnostycznego ciąży wynika z faktu, że może ona być jednym z najwcześniej wydzielanych produktów konceptusa. W ciąży, łożyskowa produkcja hCG osiąga swój szczyt pomiędzy ósmym a dziesiątym tygodniem ciąży i ma tendencję do plateau na niższym poziomie przez pozostałą część ciąży.
Jedyną zdecydowanie znaną funkcją hCG jest wspieranie ciałka żółtego (CL), przejmując rolę LH około ósmego dnia po owulacji, 1 dzień po implantacji, kiedy to b-hCG po raz pierwszy można wykryć we krwi matki. Na etapie 8 komórek, hCG zostało wykryte w zarodku przy użyciu technik biologii molekularnej.
Implantacja następuje 5-6 dni po owulacji, a hCG musi pojawić się do 10 dnia owulacji (4 dni po owulacji), aby uratować ciałko żółte. Blastocysta powinna więc implantować się w wąskim oknie czasowym. Stymulacja CL przez hCG charakteryzuje się dobową sekrecją 25 mg P i 0,5 mg E2. Ekspresja genu hCG jest obecna zarówno w cytotrofoblaście, jak i syncytiotrofoblaście, ale syntetyzowana jest głównie w syncytiotrofoblaście. Krążące u matki stężenie hCG wynosi około 100 IU/L w momencie spodziewanej, ale nieudanej miesiączki. Maksymalny poziom około 100 000 IU/L w krążeniu matczynym osiągany jest w 8-10 tygodniu ciąży. Istnieją dwa stany kliniczne, w których oznaczenie miana hCG we krwi jest szczególnie pomocne: Choroba trofoblastyczna i ciąża pozamaciczna. Choroba trofoblastyczna charakteryzuje się bardzo wysokim poziomem b-hCG (3-100 razy wyższym niż w ciąży prawidłowej). Ektopowa produkcja a i b-hCG przez guzy nie-trofoblastyczne jest rzadka, ale zdarza się.
Ludzki laktogen łożyskowy (hPL) jest wydzielany głównie do krążenia matczynego, większość jego funkcji występuje w miejscach działania w tkankach matczynych. Ludzki laktogen łożyskowy jest uważany za odpowiedzialny za wyraźny wzrost stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1) w osoczu matki, gdy ciąża zbliża się do terminu. Ludzki laktogen łożyskowy wywiera efekty metaboliczne w czasie ciąży, za pośrednictwem IGF-I. Wiąże się z insulinoopornością, zwiększa wydzielanie insuliny, co stymuluje lipolizę, zwiększa ilość krążących wolnych kwasów tłuszczowych, hamuje glukoneogenezę, w efekcie antagonizuje działanie insuliny, indukuje nietolerancję glukozy, a także lipolizę i proteolizę w ustroju matki. Stąd w praktyce klinicznej podkreśla się rolę powszechnych badań przesiewowych w kierunku nieprawidłowego stężenia cukru we krwi na początku trzeciego trymestru ciąży.
Stężenie wapnia u płodu jest regulowane przez przepływ wapnia przez łożysko z przedziału matczynego. W celu utrzymania wzrostu kości płodu, przedział macierzyński ulega zmianom, które zapewniają transfer netto wystarczającej ilości wapnia do płodu. Maternal zmiany przedziału, które pozwalają na akumulację wapnia obejmują wzrost spożycia diety matki, wzrost poziomu D3 matki i wzrost poziomu hormonów przytarczyc.
Progesteron suplement w ciąży: An immunologic therapy
Istnieje kilka badań, aby zrozumieć utrzymanie ciąży przez progesteron. Progesteron wykazano, aby zwiększyć cytokiny produkowane przez komórki Th2, które dominują nad tymi produkowanymi przez komórki Th1, co skutkuje utrzymaniem ciąży. Komórki Th2 dominują w jelicie czczym we wczesnej ciąży u ludzi. Cytokiny pochodzące z komórek Th2, IL-4 i IL-6, indukują uwalnianie hCG z trofoblastów, a hCG stymuluje produkcję progesteronu z ciałka żółtego w ciąży. Wykazano, że progesteron stymuluje wydzielanie cytokin Th2 i zmniejsza wydzielanie cytokin Th1. W ten sposób utrzymanie ciąży zostało przypisane cytokinom typu Th2. Ta rola w kontrolowaniu układu immunologicznego i endokrynologicznego, która sprzyja funkcji trofoblastu w miejscu implantacji, wydaje się interesująca.4 Stosowanie progestagenu w poronieniach zagrażających jest kontrowersyjne.5
Progesteron w poronieniach nawracających
Progesteron był stosowany przez kilka lat, jeszcze zanim poznano immunomodulacyjne właściwości progesteronu. Od tego czasu przeprowadzono badania o różnej jakości, które miały udowodnić korzyści płynące z suplementacji progestagenem u kobiet dotkniętych tym problemem. W badaniu 146 kobiet, u których w pierwszym trymestrze ciąży wystąpiło łagodne lub umiarkowane krwawienie z pochwy, randomizowano do podawania doustnego dydrogesteronu (10 mg p.i.d.) (n=86) lub do nieleczenia (n=60). Podawanie dydrogesteronu kontynuowano do 1 tygodnia po ustąpieniu krwawienia. Częstość występowania poronień była istotnie mniejsza w grupie leczonej dydrogesteronem niż w grupie nieleczonej (17,5% vs. 25%; P<0,05).6 Większość cytowanych badań klinicznych wykazała tendencję do poprawy ciąż i zwiększonej liczby żywych urodzeń w grupie leczonej progestagenami, ale niestety wiele badań było źle zaprojektowanych i miało niedociągnięcia metodyczne.7 W kilku badaniach wykazano, że opieka wspomagająca we wczesnej ciąży wiąże się z istotnym korzystnym wpływem na wynik ciąży. Kobiety z niewyjaśnionymi, nawracającymi utratami ciąży powinny być poinformowane o możliwości udanego zajścia w ciążę bez żadnego leczenia, z wyjątkiem terapii wspomagającej, takiej jak suplementacja kwasem foliowym lub witaminami.7,8 Drogi podawania Progestageny występują w różnych formach, ale ogólnie zaleca się wyłączne stosowanie progestagenów bez działania (anty)androgennego lub (anty)estrogennego. Suplementacja progestagenem jest dostępna w postaci czopków dopochwowych (0,4 g/dzień, najlepiej wieczorem, ponieważ naturalny progesteron może powodować zmęczenie), iniekcji domięśniowych (250 mg hydroksyprogesteronu tygodniowo) lub doustnie (np. 10 mg dydrogesteronu, stereoizomeru naturalnego progesteronu.9
Suplementacja progesteronem po zastosowaniu techniki wspomaganego rozrodu
Stosowanie suplementacji progesteronem w cyklach ART jest lepiej wyjaśnione.10 Czas trwania suplementacji progesteronem po zastosowaniu techniki wspomaganego rozrodu (ART) był badany w retrospektywnym badaniu kohortowym. W jednej grupie stosowano suplementację progesteronu przez pierwszy trymestr ciąży (protokół pierwszego trymestru) do 12 tygodnia, a w drugiej grupie zaprzestano podawania progesteronu po dodatnim teście beta hCG 2 tygodnie po pobraniu (protokół lutealny). Podobny odsetek ciąż klinicznych wystąpił w 7 tygodniu (81,8% protokół lutealny vs. 85,8% protokół pierwszego trymestru) oraz w przypadku żywych urodzeń (76,8% protokół lutealny vs. 75,0% protokół pierwszego trymestru). Zaobserwowano trend w kierunku wyższego wskaźnika utraty ciąży po 7 tygodniach w grupie stosującej protokół pierwszego trymestru (15,5% vs 4,4%), co wskazuje, że suplementacja progesteronem w pierwszym trymestrze może wspierać wczesną ciążę do 7 tygodnia poprzez opóźnienie poronienia, ale nie poprawia wskaźnika żywych urodzeń. Istnieją randomizowane badania potwierdzające rutynowe stosowanie wspomagania lutealnego w cyklach ART z użyciem agonistów lub antagonistów GnRH. Pięćdziesiąt dziewięć badań zostało włączonych do przeglądu w celu oceny wspomagania fazy lutealnej za pomocą hCG w porównaniu z placebo lub brakiem leczenia, pod względem zwiększenia odsetka ciąż. Wspomaganie fazy lutealnej za pomocą hCG lub progesteronu po wspomaganym rozrodzie skutkuje zwiększonym odsetkiem ciąż. HCG nie zapewnia lepszych wyników niż progesteron i jest związane z większym ryzykiem OHSS, gdy jest stosowane z GnRHa. Optymalna droga podawania progesteronu nie została jeszcze ustalona.11 W jednym z przeglądów wykazano istotny efekt na korzyść progesteronu w celu wsparcia fazy lutealnej, preferując syntetyczny progesteron w porównaniu z progesteronem mikronizowanym.12
Zapobieganie nawracającym porodom przedwczesnym za pomocą kapronianu 17 alfa-hydroksyprogesteronu
Przedwczesny poród powinien być przewidywany i zapobiegany w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności okołoporodowej. Kobiety, u których wcześniej wystąpił samoistny poród przedwczesny są w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego w kolejnych ciążach. Wyniki kilku małych badań sugerują, że kapronian 17 alfa-hydroksyprogesteronu (17P) może zmniejszyć ryzyko przedwczesnego porodu. Przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie z udziałem ciężarnych z udokumentowanym wywiadem spontanicznego porodu przedwczesnego.13 W badaniu wzięło udział 19 ośrodków klinicznych, a ciężarne kobiety w 16-20 tygodniu ciąży zostały losowo przydzielone przez centralny ośrodek danych, w stosunku 2:1, do otrzymywania cotygodniowych wstrzyknięć 250 mg 17P lub cotygodniowych wstrzyknięć placebo z obojętnego oleju; wstrzyknięcia kontynuowano do porodu lub do 36 tygodnia ciąży. Leczenie 17P znacząco zmniejszyło ryzyko dostawy w mniej niż 37 tygodniu ciąży, które wynosiło 36,3 procent w grupie progesteronu vs. 54,9 procent w grupie placebo; ryzyko względne, dostawa w mniej niż 35 tygodniu ciąży wynosiło 20,6 procent vs. 30,7 procent; i dostawa w mniej niż 32 tygodniu ciąży wynosiła 11,4 procent vs. 19,6 procent. Częstość występowania martwiczego zapalenia jelit, krwotok śródkomorowy u niemowląt kobiet leczonych 17P miał znacznie niższe stawki i potrzebę dodatkowego tlenu. W związku z tym w badaniu stwierdzono, że cotygodniowe wstrzyknięcia 17P spowodowały znaczne zmniejszenie częstości nawracających porodów przedwczesnych u kobiet, które były szczególnie narażone na ryzyko porodu przedwczesnego oraz zmniejszyły prawdopodobieństwo wystąpienia kilku powikłań u ich niemowląt. W jednym z podwójnie ślepych, randomizowanych badań kontrolowanych placebo wykazano mniejszą częstość porodów przedwczesnych w przypadku stosowania kapronianu 17 alfa-hydroksyprogesteronu (17P) domięśniowo lub czopków z mikronizowanym progesteronem dopochwowo u kobiet z grupy ryzyka porodu przedwczesnego.14 Okres półtrwania 17P oceniono na około 7,8 dnia. Droga podania odgrywa ważną rolę w profilu bezpieczeństwa i skuteczności leku. Progesteron podawany doustnie nie był stosowany w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu ze względu na jego metabolizm wątrobowy pierwszego przejścia, brak danych na temat skuteczności, duży profil działań niepożądanych oraz ze względu na dużą zmienność stężeń w osoczu. Dopochwowe podawanie progesteronu pozwala uniknąć metabolizmu wątrobowego w pierwszym przejściu i wiąże się z szybkim wchłanianiem, wysoką biodostępnością i miejscowym działaniem na endometrium.15 Droga dopochwowa nie wiąże się z bólem miejscowym i niewielką liczbą działań niepożądanych, ale wiąże się ze zmiennym stężeniem we krwi.16 Badanie skuteczności progesteronu w podtrzymującej terapii tokolitycznej po zagrażającym porodzie przedwczesnym przeprowadzono w randomizowanym badaniu kontrolowanym.17. W badaniu wzięło udział 70 kobiet z objawami zagrażającego porodu przedwczesnego, które po zatrzymaniu czynności macicy zostały przydzielone do grupy leczonej progesteronem lub nieleczonej. Celem badania było określenie, czy suplementacja progesteronu dopochwowego po zahamowaniu porodu przedwczesnego wiąże się z wydłużeniem okresu latencji i zmniejszeniem częstości nawrotów porodu przedwczesnego. Grupa leczona otrzymywała czopki z progesteronem (400 mg) codziennie aż do porodu, a grupa kontrolna nie otrzymywała żadnego leczenia. Badanie wykazało, że zastosowanie dopochwowego czopka progesteronowego po skutecznej tokolizie pozajelitowej wiązało się z wydłużeniem okresu utajenia porodu, ale nie zmniejszyło częstości ponownych przyjęć do szpitala z powodu porodu przedwczesnego. Dydrogesterone supplementation in women with threatened had preterm delivery the impact on cytokine profile, hormone profile, and progesterone-induced blocking factor.18
A study on eighty-three women with symptoms of threatened preterm birth were either randomized to study groups receiving tocolytic treatment combined with intravaginal micronized natural progesterone (200 mg daily) or to a control group receiving only tocolysis. Leczenie zmikronizowanym naturalnym progesteronem spowodowało wydłużenie okresu latencji 32,1±17,8 w porównaniu z 21,2±16,3 dniami w grupie kontrolnej oraz większą masę urodzeniową 2 982,8±697,8 g w porównaniu z 2 585,3±746,6 g.19
Suplementacja estradiolem w fazie lutealnej cykli zapłodnienia pozaustrojowego
Przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie mające na celu znalezienie optymalnej dawki estradiolu (E2) do wspomagania fazy lutealnej poprzez dodanie różnych dawek E2 do wspomagania fazy lutealnej progesteronem (P) u pacjentek poddawanych długim zabiegom zapłodnienia pozaustrojowego (IVF) z użyciem agonistów GnRH.20 Dwieście osiemdziesiąt pięć kobiet poddanych leczeniu IVF z użyciem długiego protokołu agonisty GnRH zostało prospektywnie randomizowanych do trzech grup. Grupa 1 (n=95) otrzymywała P i 2 mg E2, grupa 2 (n=95) otrzymywała P i 4 mg E2, a grupa 3 (n=95) otrzymywała P i 6 mg E2 jako wsparcie fazy lutealnej. Pierwszorzędowym wynikiem był wskaźnik ciąż klinicznych (PR). Zmiennymi drugorzędowymi były: wskaźnik implantacji (IR), wskaźnik poronień i wielokrotne PR. Kliniczny PR wynosił 31,6%, 40% i 32% odpowiednio w grupach 1, 2 i 3, a różnice między grupami nie były istotne statystycznie. Natomiast odsetek poronień był istotnie niższy w grupie 2 (2,6%) niż w grupie 1 (20%), ale nie był istotnie niższy niż w grupie 3 (9,6%). W podsumowaniu badania stwierdzono, że w fazie lutealnej dodanie 2, 4 lub 6 mg doustnego E2 do P nie powoduje statystycznej różnicy w zakresie wskaźników ciąż. Stwierdzono jednak istotnie wyższy odsetek poronień w przypadku stosowania 2 mg E2. W związku z tym we wspomaganiu fazy lutealnej można rozważyć zastosowanie 4 mg doustnego estradiolu jako dodatku do progesteronu w celu zmniejszenia odsetka poronień. Nadal konieczne są dalsze badania nad identyfikacją grupy ryzyka, optymalnym wiekiem ciążowym przy rozpoczynaniu leczenia, sposobem podawania, dawką progesteronu i długoterminowym bezpieczeństwem.
Zaburzenia czynności tarczycy
Mają one duży wpływ na płodność. Globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG) jest zmieniona przy nadczynności i niedoczynności tarczycy. Zmienia również poziom prolaktyny, hormonu uwalniającego gonadotropiny i steroidów płciowych w surowicy. Może mieć również bezpośredni wpływ na oocyty, ponieważ wiadomo, że specyficzne miejsca wiązania tyroksyny znajdują się na oocytach myszy i człowieka. Istnieje również związek między zaburzeniami czynności tarczycy u kobiet a zachorowalnością i wynikami ciąży. U mężczyzn nadczynność tarczycy powoduje zmniejszenie ruchliwości plemników. Niedoczynność tarczycy zwiększa liczbę plemników nieprawidłowych morfologicznie. Stwierdzono, że po przywróceniu eutyreozy obie nieprawidłowości ulegają poprawie lub normalizacji. U kobiet zmiany w płodności spowodowane zaburzeniami czynności tarczycy są bardziej złożone. Nadczynność i niedoczynność tarczycy to główne choroby tarczycy, które mają niekorzystny wpływ na reprodukcję kobiet i powodują zaburzenia miesiączkowania – głównie hipomenorrhea i polymenorrhea w nadczynności tarczycy oraz oligomenorrhea w niedoczynności tarczycy. Wszystkie te czynniki mogą być związane ze zmianami w szlaku metabolicznym. Odpowiednie stężenie krążących hormonów tarczycy ma podstawowe znaczenie dla prawidłowej funkcji rozrodczej.21
Kontrolowana hiperstymulacja jajników prowadzi do zwiększenia stężenia estradiolu, który z kolei może wywierać niekorzystny wpływ na hormony tarczycy i TSH. Hiperstymulacja jajników może się nasilić w przypadku obecności autoimmunologicznej choroby tarczycy, w zależności od istniejących wcześniej nieprawidłowości tarczycy. Autoimmunologiczna choroba tarczycy występuje u 5-20% nieselekcjonowanych kobiet w ciąży. Izolowaną hipotyroksynemię opisywano w około 2% ciąż, bez podwyższonego stężenia TSH w surowicy i przy braku autoprzeciwciał tarczycowych. Istnieje związek ze zwiększoną częstością spontanicznych poronień, przedwczesnych porodów i/lub niskiej masy urodzeniowej, zaburzeń płodu podczas porodu, a być może także nadciśnienia indukowanego ciążą i przerwania łożyska w jawnej niedoczynności tarczycy. Wszystkie leki przeciwtarczycowe przenikają przez łożysko i mogą potencjalnie wpływać na czynność tarczycy płodu.22
Zaburzenia czynności tarczycy są częste u kobiet w okresie ciąży. Jeśli nie są leczone, zarówno niedoczynność, jak i nadczynność tarczycy wiążą się z niekorzystnym wpływem na ciążę i wyniki płodowe. Ważne jest, aby prawidłowo rozpoznać te zaburzenia i odpowiednio je leczyć, aby zapobiec powikłaniom związanym z ciążą. Wskazaniem do leczenia niedoczynności tarczycy jest lewotyroksyna, a nadczynności tarczycy – tioamidy; w wybranych przypadkach wskazana może być tyreoidektomia.23,24 Przegląd Cochrane trzech badań RCT z udziałem 314 kobiet wykazał, że w jednym badaniu z udziałem 115 kobiet terapia lewotyroksyną w leczeniu ciężarnych kobiet w stanie eutyreozy z przeciwciałami przeciwko peroksydazie tarczycowej nie zmniejszyła stanu przedrzucawkowego, ale istotnie zmniejszyła liczbę porodów przedwczesnych o 72%. W jednym z badań z udziałem 30 kobiet z niedoczynnością tarczycy porównywano dawki lewotyroksyny, ale podawano jedynie wyniki biochemiczne. W badaniu z udziałem 169 kobiet porównywano selenometioninę (selen) z placebo i nie zaobserwowano znaczących różnic ani w przypadku stanu przedrzucawkowego, ani przedwczesnego porodu. Żadne z trzech badań nie wykazało opóźnień w rozwoju układu nerwowego u dzieci.25
.